抗がん剤投与による精神機能変化の病態解明と発症予測バイオマーカーの探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08589
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 北村 佳久 岡山大学, 大学病院, 准教授 (40423339)
• 研究分担者: 浅沼 幹人 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00273970)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ドキソルビシン / シクロホスファミド / 化学療法 / 認知機能 / 不安症状 / 脳由来神経栄養因子 / 神経新生

研究実績の概要

本研究の目的は抗がん剤投与による精神機能および認知機能に与える影響を明らかにし、その機能障害に対する最適な予測法ならびに予防法を構築することである。申請者はこれまで、中枢神経における神経幹細胞を活性化させ神経新生を向上させるかが、抗うつ効果に重要であることを明らかにしてきた。その基盤研究を応用し、抗がん剤投与による中枢神経新生の抑制作用が精神機能および認知機能変化を誘発する「リスク因子」として成り得ると考え、抗がん剤投与による精神機能障害の病態解明を行った。
その結果、乳がんの標準的化学療法であるドキソルビシンおよびシクロホスファミド投与による精神機能へ与える影響についてラットを用いて検討を行った。実験はWistar系雄性ラットを用い、化学療法は１週間に１回、４週間投与を行い、最終投与の１週間後に行動薬理学的検討および免疫組織化学的検討を行った。その結果、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド投与により認知機能の低下および不安症状の発現を明らかにした。さらに、化学療法により神経新生の抑制作用を明らかにした。つまり、化学療法による認知機能低下および不安症状の発現には脳内神経新生の抑制が関与している可能性を明らかにした。さらに、認知機能低下および神経新生抑制の病態機序を明らかにする目的で、これらの機能に重要な役割を担っている脳由来神経栄養因子（BDNF）の血中および中枢における動態について解析を行った。その結果、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド投与によって血中BDNF含量は有意に低下した。しかしながら、海馬におけるBDNF含量およびBDNFｍRNA量は変化がなかった。
今後は、不安症状および神経新生に深く関与しているセロトニン神経系に対する化学療法の影響を検討することにより、化学療法における精神機能障害の病態像の解明のみならず治療薬の開発にも寄与できると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Influence of nicotine on doxorubicin and cyclophosphamide combination treatment-induced spatial cognitive impairment and anxiety-like behavior in rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Yoshihisa、Kanemoto Erika、Sugimoto Misaki、Machida Ayumi、Nakamura Yuka、Naito Nanami、Kanzaki Hirotaka、Miyazaki Ikuko、Asanuma Masato、Sendo Toshiaki
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 巻: 390 ページ: 369～378
  • DOI: 10.1007/s00210-016-1338-z
  • 査読あり
• [学会発表] Effects of mirtazapine on doxorubicin and cyclophosphamide-induced spatial cognitive impairment and anxiety-like behavior in rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuka Nakamura, Yoshihisa Kitamura, Nanami Naito, Yusuke. Sumiyoshi, Ikuko Miyazaki, Masato Asanuma, Toshiaki Sendo
  • 学会等名: Neuroscience2017
  • 国際学会
• [学会発表] Influence of nicotine on doxorubicin and cyclophosphamide-induced spatial cognitive impairment and anxiety-like behavior in rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Kitamura, Misaki Sugimoto, Erika Kanemoto, Ayumi Machida, Yuka Nakamura, Nanami Naito, Ikuko Miyazaki, Masato Asanuma, Toshiaki Sendo
  • 学会等名: Neuroscience2017
  • 国際学会
• [学会発表] 抗がん剤投与による精神機能変化の発症機序とミルタザピンの改善効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村優花, 住吉佑介, 内藤七海, 牛尾聡一郎, 宮崎育子, 浅沼幹人, 北村佳久, 千堂年昭
  • 学会等名: 第28回霧島神経薬理フォーラム
• [備考] 岡山大学病院 薬剤部 研究
  • URL: http://pharm.hospital.okayama-u.ac.jp/research/
• [備考] 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 臨床薬剤学 研究業績
  • URL: http://pharm.hospital.okayama-u.ac.jp/rinzai/publications/
• [備考] 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 臨床薬剤学 研究内容
  • URL: http://pharm.hospital.okayama-u.ac.jp/rinzai/research/