研究課題
本研究課題では，薬物[抗菌薬・抗真菌薬・抗ウイルス薬]－病原体[細菌・真菌・ウイルス]－宿主[患者]免疫の３者が，相互に関連し合う関係性を解明し，薬物治療法を定量的に最適化することを目的とした。このため感染症治療における「抗感染症薬の標的部位移行動態」，「細菌・真菌・ウイルスの薬物耐性」，「患者の免疫機能状態」データを用いて，３者相互関連性をモデリング＆シミュレーションの手法により定量的に解析し，臨床的な検証を経ることで，感染症患者に対する個別的で至適な薬物治療法を実現させるアルゴリズムを確立することを目指して，平成27年度には下記のとおり実施した。研究協力施設において，広島大学大学院医歯薬保健学研究院臨床薬物治療学（当研究室）との協力連携の整備を進め，末梢静脈血をはじめ腹水・腹膜，精巣上体・前立腺組織などの臨床検体を採取した。そしてβラクタム系・キノロン系・マクロライド系等抗菌薬，アゾール系・キャンディン系・ポリエン系等抗真菌薬および抗ウイルス薬の各種の薬物濃度測定系を確立し，臨床検体に適した前処理方法や定量方法に修正・整備した。また研究協力施設において，気管支鏡下マイクロサンプリング法で採取した肺胞上皮被覆液における経時連続的な薬物濃度データを入手した。そして，患者検体から分離された，薬剤耐性菌を含む病原体に対して抗感染症薬の単剤群・2剤添加群・3剤添加群におけるminimum inhibitory concentration (MIC)を計測し，静的な耐性データとして得た。液体培地内の病原体に，種々の濃度で抗感染症薬を順次追加で添加し，生菌数を経時的に計測することで，動的な耐性データを得た。また，免疫機能を低下させた後に病原体を接種したマウスに，種々の用量で抗感染症薬を投与し生菌数を経時的に計測して動的な耐性データも得た。
2: おおむね順調に進展している
本研究課題の第１段階として現在までに，各種の測定・試験により，抗感染症薬の濃度データおよび病原体の薬物耐性データなどを収集することに取り組んだ。各種の臨床検体の採取については，研究協力施設で当研究室との協力連携の整備を進め，末梢静脈血をはじめ腹水・腹膜，精巣上体・前立腺組織などの臨床検体を採取することができた。各種抗感染症薬の組織体液中・血中濃度測定については，様々な抗菌薬・抗真菌薬・抗ウイルス薬の薬物濃度測定系を確立したうえで，臨床検体に適した前処理方法や定量方法に修正・整備することができた。臨床マイクロサンプリング法・マイクロダイアリシス法による経時的な間質液の採取については，研究協力施設において，気管支鏡下で採取した肺胞上皮被覆液における経時連続的な薬物濃度データを入手することができた。病原体の静的・動的な耐性データの収集についてはin vitro微生物学的試験で，患者検体から分離された薬剤耐性菌を含む病原体に対して抗感染症薬の単剤群・2剤添加群・3剤添加群におけるMICを計測することができた。またtime-killing曲線試験で，液体培地内の病原体に，種々の濃度で抗感染症薬を順次追加で添加し，生菌数を経時的に計測することができた。そしてin vivo動物試験で，免疫機能を低下させた後に病原体を接種したマウスに種々の用量で抗感染症薬を投与し，生菌数を経時的に計測することができた。以上のとおり，おおむね順調に進展している。
本研究課題において今後は，臨床治療データの収集として，患者の年齢や基礎疾患とそれに対する基礎治療などの患者特性因子に加え，感染治療の有効性，安全性データを収集し，末梢血単核細胞の薬物感受性分析と免疫機能レベルの計測も行う計画である。そのうえで本研究課題の第２段階として，薬物動態・in vitro・in vivo・臨床治療データを定量的に解析し，モデリング＆シミュレーションにより，３者の相互関連性を説明し表現する関係式を構築することを目指す。まず，各薬物動態データの標的臓器薬物動態モデルによる解析として，薬物ごとで組織体液中濃度・血中濃度の同時あてはめ解析により，適切な標的臓器モデルを構築する計画である。続いて，作用機序モデルの組込による治療効果の予測として，薬物ごとの標的臓器薬物動態モデルにin vitro・in vivoデータを組み込んだ後，臓器ごとに線形加算することで，感染臓器における治療効果を予測シミュレーションできる。そして，予測治療効果と実測臨床データの比較整合による感染症治療モデルの修正と関係式の構築として，薬物ごとの感染臓器における予測治療効果に対して，実測の臨床データ（病原体量，白血球・リンパ球・好中球・免疫機能マーカー，体温，CRPなどの変化）を用いたベイズ推定により，感染治療モデルとパラメータ値を修正し関係式を構築する計画である。以上のとおり，今後の研究を推進する方策である。
すべて 2015
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)
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