| 研究実績の概要 |
本研究では、薬物の消化管吸収にかかわる機能タンパク質として、代謝酵素 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19、トランスポーター OATP1A2, OATP2B1 などに着目し、それらに対する飲食物由来阻害成分の阻害強度を評価した。特に、上述の機能タンパク質にはさまざまな遺伝的variantsが知られていることから、variants間での阻害強度の差に着目して解析を行った。その結果、CYP3A4 の遺伝的 variants (CYP3A4.1, .2, .7, .16, .18) 間では、グレープフルーツジュースおよびその成分、リモニン、レスベラトロール等の MBI 阻害強度が異なっていることを示すとともに、そのパターンは阻害剤の構造と相関している可能性を示した。さらにその過程で、CYP3A4 の MBI 阻害キネティクスを詳細に解析し、MBI 阻害剤による「二相性」の阻害ならびに残存活性の存在を示唆した。また、飲食物成分の検討を CYP2C9 でも検討したところ、成分ごとに阻害様式は異なるものの、その阻害強度はやはり遺伝的変異の影響を受けることを示した。OATP1A2 および OATP2B1 に関しては、野生型および複数の変異型の安定発現細胞を構築し、その機能特性を評価できた。阻害特性の評価に先立ち pH 依存性について評価したところ、OATP1A2 と OATP2B1 の間で、pH依存性が明瞭に異なることを確認した。また、グレープフルーツジュースをカラム分画し、OATP 阻害成分を含む画分を分画できた。臨床的意義については、まずはじめに遺伝子型の影響がより顕著に認められたテルビナフィンのCYP2D6阻害をモデルとして、IVIVE と母集団薬物動態シミュレーションを実施し、遺伝子型間の阻害強度の違いがもたらす臨床的意義を示すことが出来た。
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