|
平成28年度までに、ナノ粒子の組成に金を導入することで活性酸素消去に優れる白金ナノ粒子への化学修飾法を確立し、マウス静脈内投与後、血中滞留性に優れるPEG修飾金属ナノ粒子を調製することに成功した。しかしながら、PEG修飾は血中滞留性を向上する一方で、PEG鎖による立体障害により金属ナノ粒子の細胞内への取り込みには不利に働く。そこで平成29年度では、前立腺癌において、PEG修飾ナノ粒子の細胞内取り込みを増強するシステムの構築を目指して、前立腺癌で選択的にPEGがナノ粒子から脱離するprostate cancer-specific cleavable PEGシステムの構築を試みた。前立腺癌が分泌する酵素 (PSA) により選択的に切断されるペプチドを介してPEGとナノ粒子を結合させることで、PSA特異的にPEGが粒子表面から脱離するシステムを設計した。PEG-NHSにリジンのアミノ基をDdeで保護したペプチドのアミノ基末端を結合し脱保護した後、脂質を介してモデルナノ粒子に結合させた。反応効率を向上させる反応条件や保護基の種類などを工夫して、安定に合成可能な合成プロトコールを確立した。本ナノ粒子の粒子径や表面電荷は、通常のPEG修飾を施したナノ粒子とほぼ同等であり、ペプチド導入による顕著な物性変化は認められなかった。これらナノ粒子の細胞内取り込みについて評価したところ、本ナノ粒子の前立腺癌細胞 (LNCap細胞) への取り込みは通常のPEG修飾を施したナノ粒子と比較して有意に高く、癌細胞増殖に関与する分子の発現も顕著に抑制した。以上のように、prostate cancer-specific cleavable PEGシステムを開発することで、ナノ粒子の細胞内取り込み促進により粒子の機能を増強することに成功した。
|
