| 研究課題/領域番号 |
15K08603
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
北中 純一 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (10278830)
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| 研究分担者 |
北中 順惠 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30340954)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 覚せい剤 / 中枢ヒスタミン神経系 / ヒスタミンNメチル基転移酵素 / アグマチン / 視床下部 / 常同行動 / 高速液体クロマトグラフィー / メマンチン |
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| 研究実績の概要 |
実験的にマウスに対して高用量の覚せい剤（10 mg/kg）を腹腔内急性投与すると、速やかに異常行動、特に常同行動（stereotypy）が発現することが観察される。ポリアミン類の前駆物質であるagmatine（＝脱炭酸アルギニン）の前投与はその覚せい剤作用を抑制することを見出しており、H27年度はまずその抑制メカニズムの解明に着手した。agmatineと構造類似体を中心に化合物の中枢移行性を検討するためICR系雄性マウスを利用して、in vivoにおいて腹腔内投与して視床下部におけるヒスタミン代謝をHPLC-蛍光検出法で定量評価した。その結果、agmatineが視床下部ヒスタミン含量を有意に増加させることを見出した。その含量変化はヒスタミンの代謝酵素の一つであり中枢神経系で優勢に働くヒスタミンNメチル基転移酵素（HMTと略する）の阻害薬として知られるmetoprineの作用（＝ヒスタミン含量増加）と極めて似ており、agmatine及び代謝産物であるポリアミン類がHMTを抑制している可能性が考えられた。この「ヒスタミン神経系活性化による覚せい剤作用の抑制効果」仮説は、アルツハイマー型痴ほう症症状の進行を抑えることが知られているNMDA受容体拮抗薬memantineの単独投与により引き起こされるマウス常同行動を、ヒスタミンH1受容体作動薬/H3受容体拮抗薬作用を持つbetahistineによって抑制されたことからも支持される（未発表）。以上の成績より、agmatineと類似の骨格を持つ化合物は、中枢ヒスタミン神経系に作用して覚せい剤作用を改善する薬物を開発するリード化合物になり得ることを示している。一方、予備実験では本課題申請当初想定していた、agmatineとH3受容体拮抗薬との併用による覚せい剤作用への抑制効果には単独使用と大差なく、さらに詳細な検討によって結論を導かなければならない。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
agmatine投与が脳内でヒスタミン組織含量を増加させることが明らかとなった。特に視床下部での増加は、覚せい剤が誘発する異常行動を抑制する方向に働くことを我々は明らかにしており、agmatineがヒトにおいても覚せい剤による異常行動に治療的効果を示す可能性が考えられた。覚せい剤以外の薬物による異常行動に関しては、memantine単独投与による繰り返し匂いかぎ行動（常同行動の一種）に対して、ヒスタミン神経系を活性化させるbetahistineが抑制効果を示すことを見出した。依存薬物による異常行動に対しては、鎮静効果のあるドーパミンD2受容体拮抗薬（haloperidolなど）が抑制効果を示すことが知られており、事実memantine誘発常同行動に対しても抑制効果があることを我々は確認している（未発表）。しかしながらD2拮抗薬は錐体外路系症状という副作用を発現するため、薬物依存に対する治療薬として使用しづらい。その点、ヒスタミン神経系活性を調節する薬物には、目立った副作用は今のところ報告がなく、また我々の検討においても確認されていない（例えば、metoprine投与による記憶障害などは認められない（未発表））。一方、agmatineおよびその関連化合物以外の分子骨格を有する化合物についてはスクリーニングが進んでおらず、次年度行うべき課題の一つである。
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| 今後の研究の推進方策 |
H27年度に解明が終了していない、agmatineおよび関連化合物のHMT阻害薬としての可能性について、in vitro実験を基軸に評価する。さらにH28年度はげっ歯類血圧測定装置を導入予定にしており、agmatineおよび関連化合物の行動薬理を中心に循環器機能変化を並行して追及する。特に、精神的副作用の評価として記憶障害（Y字迷路試験、Morrisの水迷路試験）、空間認知（条件付け場所嗜好性（CPP）試験、新奇物体認知試験）、不安状態（高架式十字迷路試験、マーブル埋め試験、尾懸垂試験）、攻撃性（resident-intruder試験）を実施する。末梢性副作用として経時的血圧測定を実施する。行動観察は、当該研究室に配属予定の医学部学生諸氏のご協力を仰ぎ、観察実験をより客観性が高いものとして実施する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
agmatine関連化合物のスクリーニングに想定以上の時間がかかり、分子骨格の異なる化合物まで研究が進まなかったことが原因と考えられる。
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| 次年度使用額の使用計画 |
H28年度実施予定研究の実施進捗状況をかんがみながら、スクリーニングを合わせて実施することを視野に入れており、その計画中で適切に使用する。
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