血栓症発症を予測するために、前血栓症状態/過凝固症の検討

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08645
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 和田 英夫 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (40158704)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: D-dimer / SF / thrombotic state / DIC / 遺伝子変異 / 補体 / TMA

研究実績の概要

・妊婦、外科手術患者、担癌患者などの血栓症発症リスクのある患者を、プロスペクティブかつ経日的に、可溶性フィブリン（SF）、D-dimer、抗Xa活性ならびにthrombin-antithrombin complex (TAT)などの止血系マーカーを測定し、血栓症診断ならびに予測するためのカットオフ値を決定した。妊婦における血栓症発症リスクを示すD-dimerのカットオフ値は、約3.0μg/mlであった。整形外科全関節置換術患者での血栓症発症リスクを示すD-dimerのカットオフ値は約1.2μg/mlであった。8種類のD-dimerで検討を行ったが、キットによりカットオフ値は異なり、相関係数もそれぞれ異なった。
・妊婦の血栓症ではantithrombin（AT）異常症が高頻度に認められた。また、妊婦ではAT、Protein C (PC)ならびにProtein S(PS)などの血液凝固阻害因子は、不育症のリスク因子にはならなかった。フィブリノゲα鎖p.Thr331Ala遺伝子多型は不育症のリスクとなり、血栓性素因はそのリスクを軽減した。非定型性溶血性尿毒症症候群（aHUS）の遺伝子異常は、三重県ではp.Ile1157Thr変異が圧倒的に多かった。また、aHUSの診断にC5b-9の測定は有用であった。
・複数の播種性血管内凝固（DIC）診断スコアリングシステムの評価をおこなったところ、AT、SF/TAT、血小板減少を一般的止血検査に加えたスコアリングの組み合わせが、DIC診断における感度・特異度とも最も高かった。また、この新しいDIC診断スコアリングシステムはDICの早期診断も可能であったが、生命予後の予測に関しては画期的に改善するものはなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

・整形外科全関節置換術患者でのD-dimerのカットオフ値は決定した。しかし、D-dimerの標準化あるいは換算はまだである。また、妊婦や腹部外科手術でのD-dimerカットオフ値の検討は充分でない。術前のD-dimer値で、術後のDVT発症をある程度予測できるが、さらにOdds比を向上させる必要がある。担癌患者では十分な解析はまだである。D-dimer以外で、SF、FDP、CLEC2、ヒストン、HMGB-1などのdataを集積したい。
・妊婦の血栓症ではantithrombin（AT）異常症が高頻度に認められた。また、特発性　の肺塞栓症/深部静脈血栓症でもAT、PC、PSの異常症が高頻度に見られた。上腸管静脈血栓症での検討は十分でない。フィブリノゲα鎖p.Thr331Ala遺伝子多型と血栓症との関係はまだ、解析に至っていない。
・新しいDICの診断基準については確立され、感度・特異度とも十分改善された。しかし、DICと生命予後、治療効果と生命予後との関係は充分解析されていない。治療を選択できるようなバイオマーカーは見つけられていない。
・aHUSで補体系の活性化が確認されたが、C5b-9のカットオフ値の決定など多数例での測定は十分でない。

今後の研究の推進方策

・D-dimerの測定は、妊婦や腹部外科手術、担癌患者での測定件数を増やす。また、種々のD-dimerの相関をとり、標準化を行う。D=dimerの標準化ができていないのが大きな問題点である。D-dimer以外のバイオマーカー（SF、FDP、CLEC2、ヒストン、HMGB-1など）の検討を進める。
・妊婦での前血栓状態のおよその状態まではつかめたが、症例数が少ないため、カットオフの決定までには至っていない。さらに症例数を増やして、カットオフ値の検討を行う。また、遺伝子解析症例は十分でないので、増やす努力を行う。
・DICやTMA症例もまだ症例数が十分でなく、さらに詳しい統計解析のためにはさらに症例数を増やす必要がある。
・aHUSで補体系の活性化が確認されたが、C5b-9のカットオフ値の決定など多数例での測定は十分でない。

次年度使用額が生じた理由

次年度に複数回国際学会への出席を予定しているため、本年度は運営費交付金を使用して研究を行い、研究経費を次年度に使用することとした。

次年度使用額の使用計画

本研究の成果を発表するため、複数回国際学会に出席して発表します。ドイツ、中国、米国などで、その旅費に半分以上を当てます。
また、測定が終了していないものが多数あり、それらの測定のため、消耗品や測定キットの購入に約半分未満を当てます。

研究成果

• [雑誌論文] Supportive management strategies for disseminated intravascular coagulation-An international consensus, (2016)
  • 著者名/発表者名: Squizzato A, Hunt BJ, Gary T. Kinasewitz GT, Wada H, ten Cate H, Thachil J, Levi M, Vicente V, Angelo AD, Di Nisio M
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 115 ページ: 896-904
  • DOI: 10.1160/TH15-09-0740
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The efficacy of the administration of recombinant human soluble thrombomodulin in patients with DIC (2016)
  • 著者名/発表者名: Aota T, Wada H, Yamashita Y, Matsumoto T, Ohishi K, Suzuki K, Imai H, Usui M, Isaji S, Katayama N
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 103: ページ: 173-179
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1899-5
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fibrin related markers for diagnosing acute or chronic venous thromboembolism in patients with major orthopedic surgery (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Wada H, Miyazaki S, Hasegawa M, Wakabayashi H, Asanuma K, Fujimoto N, Matsumoto T, Ohishi K, Sakaguchi A, Yamada N, Ito M, Katayama N, Sudo A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 103 ページ: 560-566
  • DOI: 10.1007/s12185-016-1954-x
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of three different anti-Xa assays in major orthopedic surgery patients treated with fondaparinux (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikejiri M, Wada H, Yamaguchi T, Miyazaki S, Hasegawa M, Wakabayashi H, Asanuma K, Sakaguchi A, Matsumoto T, Ohishi K, Fujimoto N, Yamada N, Ito M, Katayama N, Sudo A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 103 ページ: 554-559
  • DOI: 10.1007/s12185-016-1963-9
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Presence of Antiphospholipid Antibodies as a Risk Factor for Thrombotic Events in Patients with Connective Tissue Diseases and Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (2016)
  • 著者名/発表者名: Habe K, Wada H, Matsumoto T, Ohishi K, Ikejiri M, Matsubara K, Morioka T, Kamimoto Y, Ikeda T, Katayama N, Mizutani H
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55 ページ: 589-595
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5536
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Infective Endocarditis Caused by Panton-Valentine Leukocidin-producing Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus Identified by the Broad-range PCR Method. . (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Dohi K, Tanabe M, Nakamura A, Kanemitsu S, Wada H, Yamada N, Nobori T, Shinpo H, Ito M
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55 ページ: 1871-1875.
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5403
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antithrombin supplementation and risk of bleeding in patients with sepsis-associated disseminated intravascular coagulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Iba T, Gando S, Saitoh D, Wada H, Di Nisio M, Thachil J
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 145 ページ: 46-50
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2016.07.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Revision of the Japanese Association for Acute Medicine (JAAM) disseminated intravascular coagulation (DIC) diagnostic criteria using antithrombin activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iba T, Di Nisio M, Thachil J, Wada H, Asakura H, Sato K, Kitamura N, Saitoh D
  • 雑誌名: .Crit Care 巻: 20 ページ: 287
  • DOI: 10.1186/s13054-016-1468-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The valuable diagnosis of DIC and pre-DIC and prediction of a poor outcome by the evaluation of diagnostic criteria for DIC in patients with hematopoietic injury established by the Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Aota T, Wada H, Fujimoto N, Sugimoto K, Yamashita Y, Matsumoto T, Ohishi K, Suzuki K, Imai H, Kawasugi K, Madoiwa S, Asakura H, Katayama N
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 147 ページ: 80-84
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2016.09.028
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disease recurrence after early discontinuation of eculizumab in a patient with atypical hemolytic uremic syndrome with complement C3 I1157T mutation" (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Wada H, Miyata T, Amano K, Kihira K, Iwamoto S, Hirayama M, Komada Y
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: 38 ページ: e137-139
  • DOI: 10.1097/MPH.0000000000000505
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiovascular events occur independently of high on-aspirin platelet reactivity and residual COX-1 activity in stable cardiovascular patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagatsuka K, Miyata S, Kada A, Wada H, et al
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 116 ページ: 356-368
  • DOI: 10.1160/TH15-11-0864
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Management of cancer-associated disseminated intravascular coagulation: guidance from the SSC of the ISTH: comment. . (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Matsumoto T, Aota T, Yamashita Y, Suzuki K, Katayama N.:
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 14 ページ: 1314-1315
  • DOI: 10.1111/jth.13297
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of anticoagulant therapy in three specific populations with sepsis: a meta-analysis of randomized controlled trials: comment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Matsumoto T, Aota T, Imai H, Suzuki K, Katayama N
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 14 ページ: 2308-2309
  • DOI: 10.1111/jth.13394
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Shock, acute disseminated intravascular coagulation, and microvascular thrombosis: is 'shock liver' the unrecognized provocateur of ischemic limb necrosis: comment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Matsumoto T, Fujimoto N, Imai H, Suzuki K, Katayama N
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 14 ページ: 2315-2316
  • DOI: 10.1111/jth.134
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Guide for managing TTP and aHUS (2016)
  • 著者名/発表者名: Hideo Wada
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Monitoring the hemostatic state in orthopedic surgery patients using fibrin related markers (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada H
  • 学会等名: The 9th Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis,
  • 発表場所: Taipei (Taiwan)
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Diagnosis and treatment of DIC (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada H
  • 学会等名: The 33rd World Congress of Internal Medicine (WCIM Bali 2016)
  • 発表場所: Bali (Indonesia)
  • 年月日: 2016-08-22 – 2016-08-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 悪性腫瘍と静脈血栓塞栓症、悪性腫瘍に合併する血栓止血異常 (2016)
  • 著者名/発表者名: 和田英夫
  • 学会等名: 第17回日本検査血液学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2016-08-06 – 2016-08-07
  • 招待講演
• [学会発表] 止血系マーカーによる過凝固（前血栓）状態の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 和田英夫
  • 学会等名: 第38回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 奈良春日野国際フォーラム (奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2016-06-16 – 2016-06-18
  • 招待講演