アトピー性皮膚炎のかゆみにおける消化管ホルモンの役割の解明と治療への応用

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08680
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 冨永 光俊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50468592)
• 研究分担者: 鎌田 弥生 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00410035) ; 高森 建二 順天堂大学, 医学部, 教授 (40053144)
• 研究期間 (年度): 2015-10-21 – 2018-03-31
• キーワード: かゆみ過敏 / 脊髄後角 / アロネーシス / アトピー性皮膚炎 / コレシストキニン

研究実績の概要

本年度は、マウスの髄腔内にcholecystokinin 8S (CCK8S)を投与することで、かゆみ行動が惹起さるか否かについて検討した。生理食塩水投与群（コントロール群）と比較して、CCK8Sを髄腔内投与した C57BL/6Jマウスでは掻破行動の回数が増加する傾向を示した。かゆみ行動を撮影した場所を調査すると、換気口から微風が発生しており、マウスにとってこの微風が機械刺激になった可能性が考えられた。そこで、換気口から微風が発生しない環境でかゆみ行動を観察したところ、生理食塩水投与群（コントロール群）とCCK8S髄腔内投与群の間で掻破行動回数に有意な違いは認められなかった。次に、小型扇風機から微風をCCK8S髄腔内投与群に与えると、時間経過 (30分、60分、90分後) とともに掻破行動回数が有意に増加することが明らかとなった。次に、アロネーシスの発症に脊髄内のCCK8Sが関与することが考えられたために、CCK8S髄腔内投与群にvon Freyを用いたアロネーシスアッセイを行った。生理食塩水投与群（コントロール群）と比較して、CCK8S髄腔内投与30分、60分、90分後のアロネーシススコアが有意に増加することを見出した。以上の結果から、脊髄内CCK8Sはアロネーシスの発症に関与することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は脊髄内にCCK8Sを投与することでアロネーシスが発症することを見出した。薬理学的な検討が不十分ではあるが、追加採択課題としておおむね順調に研究が進展したと考えている。

今後の研究の推進方策

現在、脊髄内のCCK受容体を明らかにするために、CCK8S誘発性アロネーシスに対するSR 27897 (CCK-1R antagonist)及びL-365260 (CCK-2R antagonist)の影響について検討中である。　今後は、後根神経節（DRG）及び脊髄におけるCCK8S及びCCK受容体の発現分布について解析する。また、電気生理学的手法により、CCK8Sに応答する脊髄後角ニューロンの特性化を行う。さらに、CCK-saporin投与マウスを作製し、かゆみ行動に対するCCK8Sの影響について検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Intrathecal minocycline suppresses itch-related behavior and improves dermatitis in atopic dermatitis model mouse. (2016)
  • 著者名/発表者名: Torigoe K, Tominaga M, Ko KC, Takahashi N, Matsuda H, Hayashi R, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 136 ページ: 879～881
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.037.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurotropin suppresses itch-related behavior in NC/Nga mice with atopic dermatitis-like symptoms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamo A, Tominaga M, Matsuda H, Kina K, Kamata Y, Umehara Y, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 81 ページ: 212～215
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.11.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible anti-pruritic mechanisms of cyclosporine A in atopic dermatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ko KC, Tominaga M, Kamata Y, Umehara Y, Matsuda H, Takahashi N, Kina K, Ogawa M, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.2340/00015555-2318.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cathelicidin LL-37 induces semaphorin 3A production in human epidermal keratinocytes: implications for possible application to pruritus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 135 ページ: 2887～2890
  • DOI: 10.1038/jid.2015.243.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoid-related orphan receptor alpha is involved in semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Negi O, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 79 ページ: 84～86
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.03.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topical application of Tenshino-softgelTM reduces epidermal nerve fiber density in a chronic dry skin model mouse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noguchi A, Tominaga M, Ko KC, Matsuda H, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
  • 雑誌名: Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications 巻: 5 ページ: 254～261
  • DOI: 10.4236/jcdsa.2015.54031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Electrophysiological characterization of BNP- and GRP-responsive dorsal horn neurons in spinal itch transmission. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tominaga M, Kusube F, Kawasaki H, Yamakura F, Naito H, Ogawa H, Tomooka Y, Takamori K.
  • 学会等名: 第40回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] Inhibitory factors in semaphorin 3A expression of human epidermal keratinocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Umehara Y, Tominaga M, Negi O, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 第40回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] Effects of antimicrobial peptides on expression of axon guidance molecules in normal human epidermal keratinocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 第40回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] Host defense protein S100A7/psoriasin regulates pores in the epidermis: aquaporins and tight junctions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori F, Ikeda S, Okumura K, Tominaga M, Takamori K, Ogawa H, Okamoto K, Niyonsaba F.
  • 学会等名: 第40回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] ヒト表皮角化細胞を用いたセマフォリン3A 遺伝子の近位プロモーター領域の解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 鎌田弥生、冨永光俊、梅原芳恵、高森建二.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (神戸)
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] ヒトiPS細胞からのかゆみ末梢神経誘導法の開発. (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅原芳恵、冨永光俊、松田浩則、鎌田弥生、髙森建二.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (神戸)
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] H1-ヒスタミン受容体拮抗薬による軸索ガイダンス分子の発現調節作用. (2015)
  • 著者名/発表者名: 鎌田弥生、坂口安澄、梅原芳恵、冨永光俊、小川秀興、高森建二.
  • 学会等名: 第45回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 発表場所: 島根県民会館（島根）
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-22
• [学会発表] 抗菌ペプ チドLL-37は培養正常ヒト表皮角化細胞における神経反発因子semaphorin 3Aの発現を促進する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅原芳恵、鎌田弥生、冨永光俊、Francois Niyonsaba、小川秀興、高森建二.
  • 学会等名: 第45回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 発表場所: 島根県民会館（島根）
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-22
• [図書] Pruritus Second Edition (2016)
  • 著者名/発表者名: Tominaga M, Takamori K.
  • 総ページ数: 未定
  • 出版者: Springer Science+Business Media
• [図書] Itch-Management in Clinical Practice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Tominaga M, Takamori K.
  • 総ページ数: 未定
  • 出版者: Medical and Scientific Publishers
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所 高森建二研究グループ
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/k4_takamori.html