オピオイドμ/δ二量体化受容体特異的な新規鎮痛薬の開発並びに臨床応用への基盤構築

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08686
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 上園 保仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: GPCR / オピオイド受容体 / μ/δ二量体化受容体 / トランスレーショナルリサーチ / オピオイド耐性

研究実績の概要

近年、μ、δ、κで構成されるオピオイド受容体は、生体でμ/δ二量体化受容体（μ/δ受容体）を形成すること、さらにその薬物特性は単量体のものと異なることがわかってきた。特にμ/δ受容体選択的作動薬は、耐性を示さずに鎮痛効果を有することが報告され、耐性のないオピオイド鎮痛能を有する新薬としてμ/δ選択的アゴニストの臨床開発が期待されている。
平成25年に初めてμ/δ受容体に選択性を示す部分作動薬ML335が報告された。ML335は鎮痛効果を示し、さらに鎮痛耐性を起こしにくいことがわかり、モルヒネ鎮痛耐性時に処方可能な薬剤として注目を浴びた。しかし同薬は未だ臨床試験に進んでおらず、また当研究室で実験の最適化を行い、μ/δ二量体化発現細胞を用いてCellKeyアッセイ行ったところ、ML335はμ/δ受容体発現細胞に対しefficacy、potencyは共に低く、さらにμ/δ受容体選択性もかなり低い（論文通りにはいかない）ことが判明した。そこでML335をシーズとして化合物の合成を行い、CellKeyによりその活性をスクリーニングしたところ、作製した100種類の化合物の中で、9種の化合物がML335と比較しμOR、δORには親和性が低く、かつμ/δ二量体化受容体にはML335を上回る活性を有することを見出した。現在、同物質の特許化の可能性について知財担当者と相談中であり、さらに同物質をシーズとする新規化合物の合成を順次進め、μ/δ二量体特異的化合物の最適化を行っているところである。

研究成果

• [雑誌論文] A novel method for determination of methadone in the serum by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kokubun Hideya, Takigawa Chizuko, Miyano Kanako, Uezono Yasuhito.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 41 ページ: 649-651
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00691
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The neurosteroid allopregnanolone sulfate inhibits Nav1.3 α subunit-containing voltage-gated sodium channels, expressed in Xenopus oocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horishita Takafumi, Yanagihara Nobuyuki, Ueno Susumu, Okura Dan, Horishita Reiko, Minami Tomoko, Ogata Yuichi, Sudo Yuka, Uezono Yasuhito, Kawasaki Takashi.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: ― ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator. (2018)
  • 著者名/発表者名: Meguro Yoshiyuki, Miyano Kanako, Hirayama Shigeto, Yoshida Yuki, Ishibashi Naoto, Ogino Takumi, Fujii Yuriko, Manabe Sei, Eto Moeko, Nonaka Miki, Fujii Hideaki, Ueta Yoichi, Narita Minoru, Sata Naohiro, Yada Toshihiko, Uezono Yasuhito.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: ― ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antidepressants inhibit Nav1.3, Nav1.7, and Nav1.8 neuronal voltage-gated sodium channels more potently than Nav1.2 and Nav1.6 channels expressed in Xenopus oocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Horishita Takafumi、Yanagihara Nobuyuki、Ueno Susumu、Okura Dan、Horishita Reiko、Minami Tomoko、Ogata Yuichi、Sudo Yuka、Uezono Yasuhito、Sata Takeyoshi、Kawasaki Takashi
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 巻: 390 ページ: 1255～1270
  • DOI: 10.1007/s00210-017-1424-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness for the combination of G protein- and β-arrestin-biased ligands of μ-opioid receptors: Prevention of antinociceptive tolerance (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori Tomohisa、Kuzumaki Naoko、Arima Takamichi、Narita Michiko、Tateishi Ryunosuke、Kondo Takashige、Hamada Yusuke、Kuwata Hirotsugu、Kawata Miho、Yamazaki Mitsuaki、Sugita Kazuyuki、Matsuzawa Akinobu、Baba Kanae、Yamauchi Takayasu、Higashiyama Kimio、Nonaka Miki、Miyano Kanako、Uezono Yasuhito、Narita Minoru
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 13 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/1744806917740030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒドロモルフォンのオピオイド受容体を介した薬理学的特性の解析～既存の医療用麻薬との比較～. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮野 加奈子、大道 容子、石橋 尚人、今井 康太、荻野 拓海、野中 美希、南 浩一郎、平山 重人、吉澤 一巳、藤井 秀明、上園 保仁.
  • 学会等名: 第11回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] オピオイドの効かないがん患者の疼痛に対する新規治療法確立のための基礎研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 上園 保仁、宮野 加奈子.
  • 学会等名: 第37回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Bias factorを指標とした各種μオピオイド受容体作動薬の分子薬理学的プロファイリング. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中浜 萌、河田 美穂、成田 道子、葛巻 直子、上園 保仁、成田 年.
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
• [学会発表] Positive allosteric modulatorによるμオピオイド受容体の細胞内シグナル制御機構の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中浜 萌、水上 想莉、関口 美緒、風祭 英人、有馬 崇充、河田 美穂、成田 道子、葛巻 直子、上園 保仁、成田 年.
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会関東部会