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2015 年度 実施状況報告書

次世代シーケンサーを用いた心臓突然死症例の網羅的遺伝子解析

研究課題

研究課題/領域番号 15K08867
研究機関富山大学

研究代表者

畑 由紀子  富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (30311674)

研究分担者 森 寿  富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (00239617)
木下 耕史  富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10585920)
西田 尚樹  富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (10315088)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードSudden unexplained death / Autopsy / Cardiomyopathy / Channelopathy / Next-generation sequence
研究実績の概要

心臓突然死(SCD)の病因は、冠状動脈の虚血性心疾患が大部分を占めているが、原因不明のSCDの病因は多様で必ずしも心臓血管系に限定されない。法医剖検例のなかには、病理検査においても致死的な病変が認められず原因不明のSCD疑いとされる (sudden unexplained death syndrome; SUDS) 症例も少なくない。近年、遺伝子解析による診断の可能性が報告されている。
対象は2007年8月から2014年12月までに行った法医剖検例1265例のうち年齢18~50歳のSUDS症例を抽出したところ25例が該当した。全てのケースについて、次世代シーケンサー (NGS) を用いて遺伝性心疾患に関連する73遺伝子について解析を行った。検出された変異体については、未知/既知についてデータベース検索にて確認し、pathogenicityについてはin silico 解析法を用いて評価した。また、心臓の詳細な病理組織学的検索を行った。
すでに報告されている5つの変異体及び15の傷害性が予測される変異体、25例中14例に検出された。不整脈の病歴をもつ2症例を含む5例に、6つのチャネル異常症関連遺伝子変異体を認めた。11例には、心筋症関連遺伝子あるいは心臓特異的転写因子変異体を検出した。デスモゾームや心筋症に関連する遺伝子変異体を持つ3例には病理組織学的変化を伴っていた。RYR2あるいはTBX5遺伝子変異体をもつ3例は心臓の刺激伝導系に傷害性の可能性をもつ線維化を示した。SUDS症例で検出された12の変異体は、コントロール頻度と比較したところ有意に高いことが示され傷害性が示唆された。
チャネル異常症に加えて他の遺伝性心疾患も、臨床や病理組織学的にそれほど進んでいない場合でもSUDS症例の原因になる可能性が示唆された。また、NGS解析を用いた遺伝子解析及び詳細な病理組織学的検索は、SUDS症例の診断に有用である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は心臓突然死(SCD)の法医剖検例において、SCDの分子基盤を解明することである。これまで報告されているチャネル異常症のみならず他の遺伝性心疾患関連遺伝子の関与について解明することができた。また、この成果について学会発表および論文作製することができたことからおおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

前年度同様、法医剖検例のなかで心臓突然死の疑いのあった症例について、薬物解析、病歴及び家族歴について検討を行う。抽出された症例について、NGSを用いた遺伝子解析及び詳細な病理組織検索を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

必要消耗品の購入に満たない額となってしまったため。

次年度使用額の使用計画

残額と併せて翌年度分の請求助成金と併せて遺伝子解析及び細胞培養などの消耗品を購入する予定である。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (11件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Postmortem genetic analysis of sudden unexplained death syndrome under 50 years of age: A next-generation sequencing study.2016

    • 著者名/発表者名
      Hata Y, Kinoshita K, Mizumaki K, Yamaguchi Y, Hirono K, Ichida F, Takasaki A, Mori H, Nishida N.
    • 雑誌名

      Heart Rhythm.

      巻: 13 ページ: 1544-1551

    • DOI

      10.1016/j.hrthm.2016.03.038.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anomalous origin of the right coronary artery from the left coronary sinus with an intramural course: comparison between sudden-death and non-sudden-death cases.2015

    • 著者名/発表者名
      Hata Y, Kinoshita K, Kudo K, Ikeda N, Nishida N
    • 雑誌名

      Cardiovasc Pathol.

      巻: 24 ページ: 154-159

    • DOI

      10.1016/j.carpath.2014.11.004.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The susceptibilities of human ether-a-go-go-related gene channel with the G487R mutation to arrhythmogenic factors.2015

    • 著者名/発表者名
      Hisajima N, Hata Y, Kinoshita K, Fukushima T, Nishida N, Kano M, Tabata T.
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull.

      巻: 38 ページ: 781-784

    • DOI

      10.1248/bpb.b14-00630.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel MYH7 gene mutation in a fetus with left ventricular noncompaction.2015

    • 著者名/発表者名
      Nomura Y, Momoi N, Hirono K, Hata Y, Takasaki A, Nishida N, Ichida F.
    • 雑誌名

      Can J Cardiol.

      巻: 103 ページ: e1-3

    • DOI

      10.1016/j.cjca.2014.11.012.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] An autopsy case of pneumococcal Waterhouse-Friderichsen syndrome with possible functional asplenia/hyposplenia.2015

    • 著者名/発表者名
      Hata Y, Chiba T, Ohtani M, Ishizawa S, Nishida N.
    • 雑誌名

      Int J Clin Exp Pathol.

      巻: 8 ページ: 7518-7525.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 心臓特異的転写因子TBX5に遺伝子変異を認めた心臓突然死の2剖検例.2015

    • 著者名/発表者名
      畑由紀子,木下耕史,西田尚樹.
    • 学会等名
      第37回日本法医学会学術中部地方集会
    • 発表場所
      甲府
    • 年月日
      2015-10-16 – 2015-10-17
  • [学会発表] ジストロフィン(DMD)遺伝子のミスセンス変異を認めた若年性心臓突然死症例.2015

    • 著者名/発表者名
      畑由紀子,水牧功一,城宝秀司,市田蕗子,西田尚樹
    • 学会等名
      第63回日本心臓病学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2015-09-18 – 2015-09-20
  • [学会発表] A novel ACTC1 gene mutation in a young boy with left ventricular noncompaction and lethal ventricular arrhythmias.2015

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Y, Yoshida S, Suzuki T, Nakamura Y, Hata Y, Nishida N.
    • 学会等名
      第30回日本不整脈学会学術大会・第32回日本心電学会学術集会合同学術大会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2015-07-28 – 2015-07-31
  • [学会発表] 胎児期・新生児期発症の左室心筋緻密化障害における臨床遺伝学的検討.2015

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一, 畑由紀子, 宮尾成明, 仲岡英幸, 高崎麻美, 伊吹圭二郎, 小澤綾佳, 西田尚樹, 市田蕗子
    • 学会等名
      第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-07-16 – 2015-07-18
  • [学会発表] 家族歴による早期遺伝子診断と介入を行ないえたBarth症候群の乳児例2015

    • 著者名/発表者名
      趙 麻未, 鮎沢 衛, 加藤雅崇, 渡邊拓史, 小森暁子, 阿部百合子, 神保詩乃, 神山 浩, 高橋昌里, 廣野恵一, 市田蕗子, 畑由紀子, 西田尚樹
    • 学会等名
      第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-07-16 – 2015-07-18
  • [学会発表] TAZ遺伝子変異を伴う左室心筋緻密化障害における臨床遺伝学的検討.2015

    • 著者名/発表者名
      廣野恵一,畑由紀子,宮尾成明,高崎麻美,仲岡英幸,伊吹圭二郎,小澤綾佳,西田尚樹,市田蕗子
    • 学会等名
      第1回日本心筋症研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-07-04 – 2015-07-04
  • [学会発表] 若年性左室心筋緻密化障害におけるサルコメア遺伝子異常とその臨床的意義.2015

    • 著者名/発表者名
      高崎麻美, 廣野恵一, 畑由紀子,仲岡英幸,伊吹圭二郎,小澤綾佳,西田尚樹,芳村直樹,関根道和,市田蕗子
    • 学会等名
      第1回日本心筋症研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-07-04 – 2015-07-04
  • [学会発表] 入浴中の急死例における次世代シーケンサーを用いた遺伝子解析2015

    • 著者名/発表者名
      畑由紀子,木下耕史,西田尚樹
    • 学会等名
      第99次日本法医学会学術全国集会
    • 発表場所
      高知
    • 年月日
      2015-06-10 – 2015-06-12
  • [学会発表] Electrophysiological characterization of a novel SCN5A mutant identified in a Brugada syndrome patient.2015

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Kinoshita K, Hata Y, Yoshida S, Fujita H, Murai K, Yamaguchi Y, Mizumaki K, Inoue H, Nishida N, Tabata T.
    • 学会等名
      第120回日本解剖学会総会・全国学術集会・第92回日本生理学会大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-05-21 – 2015-05-23
  • [学会発表] Targeted Next-generation Sequencing for Postmortem Molecular Analysis of Sudden Cardiac Death.2015

    • 著者名/発表者名
      Hata Y, Kinoshita K, Ichida F, Hirono K, Mori H, Nishida N.
    • 学会等名
      第79回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26
  • [学会発表] Sarcomere gene mutations in the patients with left ventricular noncompaction.2015

    • 著者名/発表者名
      Hirono K, Takasaki A, Hata Y, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S, Sekine M, Yoshimura N, Nishida N, Ichida F.
    • 学会等名
      第79回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26
  • [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部(医学系)法医学講座_研究業績

    • URL

      http://www.med.u-toyama.ac.jp/legal/index.html

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公開日: 2017-01-06  

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