次世代シーケンサーを用いた心臓突然死症例の網羅的遺伝子解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08867
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 畑 由紀子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (30311674)
• 研究分担者: 森 寿 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (00239617) ; 木下 耕史 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10585920) [辞退] ; 西田 尚樹 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (10315088)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Sudden unexplained death / Autopsy / Cardiomyopathy / Channelopathy / Next-generation sequence / Epilepsy

研究実績の概要

本邦では年間約5万人が心臓突然死していると推定されているが，実際の剖検においては心臓性突然死であることが強く疑われるものの，詳細な病理学的検索をもってしても器質的疾患が特定されず，原因不明の突然死(Sudden Unexplained Death; SUD)と分類せざるを得ない症例が，若青年者を中心に一定割合で存在する。近年，欧米ではSUD剖検例に対して，死因究明を目的とした遺伝性心疾患関連遺伝子の解析，すなわちmolecular autopsyが施行されるようになり，器質的疾患を欠く突然死症例の一部でイオンチャネル遺伝子(KCNQ1,KCNH2,SCN5A,RYR2など)に遺伝子変異を有し，心臓突然死と診断し得ることが報告された。その後も青壮年や小児のSUD症例，1才未満の乳児の原因不明の突然死（SIDS）のいずれにおいてもチャネル遺伝子異常の関与が報告されているが，その検出率は最も高い報告でも20％程度と必ずしも高くない。
研究期間全体を通じて、申請者の研究グループは主に青壮年の心臓突然死の病理学的検索，病態究明にとりくみ，次世代シーケンサー (NGS)を用いた遺伝子診断に着手し，病理組織学的検索をベースとしたチャネル遺伝子以外の心筋症関連遺伝子検索の有用性を学術論文等で報告した。
最終年度に実施した研究成果として、第63回日本不整脈心電学会学術大会ではFeatured Session，第81回日本循環器学会学術集会及び第101次日本法医学会学術全国集会ではシンポジウムで学会発表を行った。
これまでの研究過程から，遺伝子診断の精度向上やコスト管理，特に形態学的に有意な病理所見が検出されないてんかんや代謝異常症を背景に有する心臓性以外の突然死に対する診断能力の向上させていく必要性も明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Epilepsy-related sudden unexpected death: targeted molecular analysis of inherited heart disease genes using next-generation DNA sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Hata Yukiko、Yoshida Koji、Kinoshita Koshi、Nishida Naoki
  • 雑誌名: Brain Pathology 巻: 27 ページ: 292～304
  • DOI: 10.1111/bpa.12390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incipient progressive supranuclear palsy is more common than expected and may comprise clinicopathological subtypes: a forensic autopsy series (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Koji、Hata Yukiko、Kinoshita Koshi、Takashima Shutaro、Tanaka Kortaro、Nishida Naoki
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 133 ページ: 809～823
  • DOI: 10.1007/s00401-016-1665-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Latent pathogenicity of the G38S polymorphism of KCNE1?K+ channel modulator (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yoshiaki、Mizumaki Koichi、Hata Yukiko、Sakamoto Tamotsu、Nakatani Yosuke、Kataoka Naoya、Ichida Fukiko、Inoue Hiroshi、Nishida Naoki
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 32 ページ: 186～192
  • DOI: 10.1007/s00380-016-0859-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follicle‐Stimulating Hormone, Its Association with Cardiometabolic Risk Factors, and 10‐Year Risk of Cardiovascular Disease in Postmenopausal Women (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Ningjian、Shao Hongfang、Chen Yi、Xia Fangzhen、Chi Chen、Li Qin、Han Bing、Teng Yincheng、Lu Yingli
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 ページ: e005918～e005918
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.005918
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Autopsy Case of Sudden Unexpected Death of a Young Adult in a Hot Bath: Molecular Analysis Using Next-Generation DNA Sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Hata Yukiko、Kinoshita Koshi、Nishida Naoki
  • 雑誌名: Clinical Medicine Insights: Case Reports 巻: 10 ページ: 1～6
  • DOI: 10.1177/1179547617702884
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Intramyocardial bronchogenic cyst: histological appearance and a review of the literature (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Naoki、Hata Yukiko、Nomoto Kazuhiro
  • 雑誌名: Cardiovascular Pathology 巻: 28 ページ: 64～67
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2017.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sudden unexpected death in early Parkinson's disease: neurogenic or cardiac death? (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Naoki、Yoshida Koji、Hata Yukiko
  • 雑誌名: Cardiovascular Pathology 巻: 30 ページ: 19～22
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2017.06.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Argyrophilic grain disease in a 46-year-old male suicide victim (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Koji、Hata Yukiko、Kinoshita Koshi、Nishida Naoki
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 380 ページ: 223～225
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.07.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Sudden Unexpected Death with the Presence of Multiple Myocardial Bridges (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Naoki、Hata Yukiko
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Cardiology 巻: 4 ページ: 099
  • DOI: 10.23937/2378-2951/1410099
• [学会発表] Phenotype-Genotype correlations in the fetal patients with left ventricular noncompaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirono K, Hata Y, Ozawa S, Wang C, Toda T, Momoi N, Inuzuka R, Hiroki N, Sakaguchi H, Kurosaki K, Okabe M, Miyao N, Nakaoka H, Ibuki K, Saito K, Nishida N, Ichida F.
  • 学会等名: The 13th Japan-China-Korea Pediatric Heart Forum with Asian Pacific Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Postmortem genetic analysis for sudden unexpected death - the current status and future perspectives- (2017)
  • 著者名/発表者名: 畑由紀子，木下耕史，西田尚樹
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 若年者冠状動脈硬化症の臨床病理学的特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田尚樹，畑由紀子，木下耕史．
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] Lewy body diseaseの発生，進展様式に関する病理学的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 水野将治，畑由紀子，吉田幸司，西田尚樹
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた心臓突然死症例の遺伝子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 畑由紀子，西田尚樹
  • 学会等名: NGS現場の会・第5回研究会
• [学会発表] 若年者の早期アルツハイマー病変についての検討：法医解剖症例における自殺との関連性． (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田幸司，畑由紀子，木下耕史，中辻裕司，西田尚樹
  • 学会等名: 第58回日本神経病理学会総会学術研究会
• [学会発表] 連続法医解剖例を用いたLewy body diseaseの早期病変，進展様式に関する研究． (2017)
  • 著者名/発表者名: 水野将治，畑由紀子，吉田幸司，西田尚樹
  • 学会等名: 第58回日本神経病理学会総会学術研究会
• [学会発表] 法医解剖における進行性核上性麻痺の臨床病理. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田尚樹，畑由紀子，吉田幸司
  • 学会等名: 第101次日本法医学会学術全国集会
• [学会発表] 心臓突然死症例のmolecular autopsy． (2017)
  • 著者名/発表者名: 畑由紀子，西田尚樹
  • 学会等名: 第101次日本法医学会学術全国集会
  • 招待講演
• [学会発表] 高度の嗜銀顆粒病変を主体とするtauopathyの1例． (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田尚樹，畑由紀子，吉田幸司．
  • 学会等名: 第9回日本神経病理学会東海・北陸地方会
• [学会発表] Sudden unexpected death in parkinson’s disease: neurogenic or cardiac death ? (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Hata Y, Yoshida K.
  • 学会等名: 第64回日本不整脈心電学会学術大会
• [学会発表] 40才未満冠状動脈硬化症剖検例の検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田尚樹，畑由紀子
  • 学会等名: 第65回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] 広範なtau pathologyを伴った陳旧性多発脳梗塞の1剖検例． (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田尚樹，畑由紀子，吉田幸司
  • 学会等名: 第24回東北神経病理研究会
• [学会発表] 交通事故に関連した緊急帝王切開にて出生後，死亡した胎児剖検例． (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田尚樹，畑由紀子．
  • 学会等名: 第24回東北神経病理研究会
• [学会発表] 認知症関連病理を有した50才以下自殺剖検例． (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田尚樹，畑由紀子，木下耕史
  • 学会等名: 第39回日本法医学会学術中部地方集会
• [学会発表] MYH7遺伝子変異とCD36遺伝子変異が見いだされた心筋緻密化障害の一例． (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣野恵一，酒井武彦，小澤綾佳，畑由紀子，西田直徳，岡部真子，宮尾成明，齋藤和由，芳村直樹，西田尚樹，市田蕗子
  • 学会等名: 第26回日本小児心筋疾患学会
• [学会発表] 病早期と考えられる進行性核上性麻痺（PSP）の一剖検例． (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田尚樹，畑由紀子，吉田幸司
  • 学会等名: 第45回臨床神経病理懇話会
• [学会発表] A novel MYH7 and CD36 gene variants in a fetus with left ventricular noncompaction; crosstalk between beta myosin heavy chain and fatty acid translocase deteriorates heart failure after surgical intervention. (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣野恵一，酒井武彦，小澤綾佳，畑由紀子，西田直徳，岡部真子，宮尾成明，齋藤和由，芳村直樹，西田尚樹，市田蕗子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [備考] 原因不明の突然死の研究
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/legal/for_family_details.html#1