| 研究課題/領域番号 |
15K08914
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
鷹見 洋一 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90621756)
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| 研究分担者 |
樂木 宏実 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20252679)
中神 啓徳 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | CYLD / 血管内皮 / マクロファージ / 動脈硬化 / 老化 |
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| 研究実績の概要 |
心血管疾患は高齢者の予後に大きく関与するため、加齢による動脈硬化に対する新規の治療標的分子の創出が望まれる。特に予防の面からも動脈硬化形成初期に見られる単球の血管内皮への接着や内膜への遊走後のマクロファージ（Mφ）の泡沫化に関与する分子は治療標的になり得る。
これまでは我々は脱ユビキチン化酵素であるCYLDが内在性に発現上昇し、NFκB抑制作用により血管リモデリングを抑制することを報告してきた。血管内皮細胞(EC)及びMφでは炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-1αによりCYLDの上昇を認めた。siRNAによりヒト大動脈血管内皮細胞(HAEC)でCYLDをノックダウンすると、TNF-刺激下の炎症性サイトカイン及び接着分子の発現が増加し、単球（THP-1）の接着の増加を認めた。また、Mφ（RAW 264.7細胞)においてCYLDをノックダウンし、酸化LDLを添加してOil Red O染色にて脂質の取り込みを評価すると泡沫化が促進していた。CYLDをノックダウンしたRAW 264.7細胞での脂質代謝に関わる分子の発現を検討すると酸化LDL刺激下で、スカベンジャレセプターSR-A、LOX-1、CD36、脂質シャペロン分子FABP4、脂質合成分子ACAT-1が増加し、脂質排出に関わるSR-BIが減少していた。また、CYLDのloss-of-functionにより酸化LDLを添加したMφではMCP-1、IL-1αの発現増加も認めた。興味深いことに継代を繰り返すことにより細胞老化を誘導したHAECや高齢マウスの骨髄由来MφではCYLDの発現が低下していることが分かった。
これらの結果より加齢に伴いECやMφではCYLDの発現が低下する可能性が示唆され、慢性炎症を基盤とする老化に伴う動脈硬化形成初期における病態促進の誘因となっている可能性が示唆された。
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