| 研究課題/領域番号 |
15K08947
|
|---|
| 研究機関 | 富山大学 |
|---|
研究代表者 |
杉山 敏郎 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 特任教授 (00196768)
|
|---|
| 研究分担者 |
三原 弘 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (00612623)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
|
| キーワード | 非ステロイド系抗炎症薬 / 小腸潰瘍 / 細胞膜透過性亢進 / TRPV4阻害薬 |
|---|
| 研究実績の概要 |
非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDｓ）による小腸潰瘍は小腸カプセル内視鏡等の普及に伴って、予想以上に高頻度であるが、小腸潰瘍発症機序は不明で、明確な予防法もない。実験動物による検討から潰瘍形成は抗生剤により抑制でき、腸内細菌あるいは代謝産物による局所炎症の関与が判明しているが、NSAIDｓ潰瘍形成予防のために長期間の抗生剤投与は現実的ではない。他方、NSAIDｓ投与時には腸管上皮細胞膜の透過性亢進機序を介して腸管炎症を惹起されることが、これまでの検討から明らかにしてきた。今年度は、その詳細な分子機序を明らかにし、新たな予防薬開発への道を拓くことを目的とした。
（1）NSAIDs小腸上皮細胞膜透過性亢進の分子基盤
ラット小腸上皮細胞株単層培養系を用いた検討によりNSAIDs添加後にアラキドン酸カスケードの代謝産物である８，９EETが小腸上皮細胞内に蓄積、この代謝産物がイオンチャネルであるTRPV4の活性化を介して細胞膜透過性亢進を惹起することが判明した。
（2）TRPV4阻害薬による膜透過性亢進阻害
小腸上皮細胞株単層培養系を用いた検討からTRPV4活性化を介して小腸上皮細胞膜透過性亢進が惹起されることが判明したため、この系を用いてTRPV4活性化阻害効果を有する薬剤のスクリーニングを行った。この結果、ある既存薬がTRPV4活性化阻害効果を有することが判明した。本既存薬はヒトに対して臨床使用されている薬剤であるため、マウスでのNSAIDs小腸潰瘍形成予防効果を検討した結果、少数例の検討であるが、NSAIDs潰瘍形成予防効果を確認できた。本既存薬は他疾患で既にヒトに対して臨床使用されている薬剤（わが国では未承認薬剤）であり、今後、わが国での臨床試験に向けた準備を発売会社と計画中にある。
|
