胃底腺胃癌における原始主細胞の役割とリプログラミング機構の解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08960
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 塚本 徹哉 藤田保健衛生大学, 医学部, 准教授 (00236861)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: stomach / Helicobacter pylori / eradication

研究実績の概要

近年、胃癌は減少傾向にあるが、背景には、Helicobacter pylori (H. pylori)除菌療法が重要な役割を果たしている。その中で、胃底腺型胃癌は増加傾向にあり、H. pylori除菌の胃癌組織に対する経時的な形態や増殖能の変化は明らかにされていない。2008年から2015年に当院で内視鏡的粘膜下剥離術(ESD)を施行された胃底腺領域72例、幽門腺領域72例に発生した、年齢および性に偏りのない除菌後胃癌53例と非除菌胃癌91例の臨床病理学的および免疫組織学的検討を行った。非除菌胃癌と比較して、除菌後胃癌には以下の特徴がみられた。（１）腫瘍発生部位には著変が見られなかった。（２）腫瘍の肉眼形態が隆起型から平坦陥凹型にシフトした。（３）腫瘍のサイズが有意に縮小した。（４）除菌前は腫瘍が開口部側に開くように増生していたが、除菌後は腫瘍辺縁で表層と基底層で非腫瘍性腺管の増生が優位で腫瘍は退縮傾向を示した。（５）除菌後は、腫瘍表層には異型の乏しい再生上皮や軽度異型上皮が被覆していた。（６）除菌とともに、腫瘍内のKi-67陽性細胞の分布が表層からより腺底部側に移動した。（７）除菌前後で胃型・腸型形質に変化は見られなかった。（８）p53、HER2遺伝子変異に有意な変化はなかった。また除菌から検体採取までの期間を分けて比較したところ、除菌後早期から変化が現れることが明らかとなった。以上より、H. pylori除菌により腫瘍の増殖能の鈍化と腫瘍細胞の表層分化を来たし、非腫瘍腺管の再生が優位となることにより非腫瘍腺管の表層への被覆がおこることが示された。その結果、腫瘍と非腫瘍腺管の境界が不明瞭となり、内視鏡的にも病理組織学的にも腫瘍の診断が困難になると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

胃癌は、H. pylori除菌と共に減少傾向となる中で、胃底腺胃癌は増加傾向にあるとされている。除菌後胃癌は、診断が困難であることからその解明は喫緊の課題である。今年度は除菌に伴って引き起こされる胃癌の形態学的及び免疫組織学的検討を優先して行った。そのため、胃底腺の分化については未だ検討中である。

今後の研究の推進方策

H27、28年度は、ヒトでの病理組織学的解析を先行させ、H. pylori除菌前後における胃底腺および幽門腺領域での変化を胃型腺管、胃腸混合型腸上皮化生腺管、腸単独型腸上皮化生に分けて検討した。また、H. pylori非除菌および除菌に伴う腫瘍形態の変化について検討した。今後は、除菌によって傷害されていた胃底腺粘膜が修復されていく過程で発現する転写因子の同定と共に胃発癌への関与について検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

ヒト除菌後胃癌の臨床病理学的解析が喫緊の課題であると判断し、それを優先的に解析した。

次年度使用額の使用計画

平成２９年度は、マウス胃底腺と幽門腺の発生分化段階を比較検討し、胃底腺および幽門腺分化を司る遺伝子の単離を試み、ヒト除菌後胃粘膜および胃癌でのそれらの遺伝子発現を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Telomere Length in Leukocyte DNA in Gastric Cancer Patients and its Association with Clinicopathological Features and Prognosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tahara, T, Tahara, S, Horiguchi, N, Kawamura, T, Okubo, M, Ishizuka, T, Yamada, H, Yoshida, D, Ohmori, T, Maeda, K, Komura, N, Ikuno, H, Jodai, Y, Kamano, T, Nagasaka, M, Nakagawa, Y, Tuskamoto, T, Urano, M, Shibata, T, Kuroda, M, Ohmiya, N.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 ページ: 1997-2001
  • DOI: 10.21873/anticanres.11543
  • 査読あり
• [雑誌論文] 18beta-glycyrrhetinic acid suppresses gastric cancer by activation of miR-149-3p-Wnt-1 signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Cao, D, Jia, Z, You, L, Wu, Y, Hou, Z, Suo, Y, Zhang, H, Wen, S, Tsukamoto, T, Oshima, M, Jiang, J, Cao, X
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 71960-71973
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12443
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gastric-and-intestinal mixed intestinal metaplasia is irreversible point with eradication of Helicobacter pylori (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiriyama, Y, Tahara, T, Shibata, T, Okubo, M, Nakagawa, M, Okabe, A, Ohmiya, N, Kuroda, M, Sugioka, A, Ichinose, M, Tatematsu, M, Tsukamoto, T
  • 雑誌名: Open J Pathol 巻: 6 ページ: 93-104
  • DOI: 10.4236/ojpathology.2016.62012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epithelial Cell-Derived a Disintegrin and Metalloproteinase-17 Confers Resistance to Colonic Inflammation Through EGFR Activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimoda, M, Horiuchi, K, Sasaki, A, Tsukamoto, T, Okabayashi, K, Hasegawa, H, Kitagawa, Y, Okada, Y
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 5 ページ: 114-124
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Inflammatory Effects of Capsaicin and Piperine on Helicobacter pylori-Induced Chronic Gastritis in Mongolian Gerbils. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, T, Shi, L, Takasu, S, Cho, YM, Kiriyama, Y, Nishikawa, A, Ogawa, K, Tatematsu, M, Tsukamoto, T
  • 雑誌名: Helicobacter 巻: 21 ページ: 131-142
  • DOI: 10.1111/hel.12243
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Immunohistochemical study of γ-H2AX and p53 in human gastric carcer (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiriyama Y, Toyoda T, Ogawa K, TsukamotoT
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08