内皮細胞特異的スプライシングバリアントからアプローチする癌微小環境の分子病態解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08973
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山本 英一郎 札幌医科大学, 医学部, 講師 (60567915)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 大腸がん / 腫瘍血管新生 / がん間質 / 遺伝子発現

研究実績の概要

腫瘍の増殖には腫瘍血管からの酸素や栄養の供給が不可欠であり、腫瘍血管の制御が癌治療において重要である。本研究では、大腸癌における腫瘍血管新生の分子機構を明らかにし、新規大腸がん治療法開発の基盤となる知見を得ることを目的とした。大腸がんおよび対照非がん部の臨床検体から上皮および内皮細胞マーカーを用いて細胞を分離し、RNA-シークエンス解析を行った。RNA-シークエンス解析からがん間質内皮細胞（Tumor associated Endothelial Cell, TEC）に発現亢進する18遺伝子を抽出した。定量RT-PCRおよび免疫組織染色から遺伝子AEBP1に着目した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を大腸がん細胞株由来のtumor conditioned mediumで刺激することでAEBP1の発現が上昇し、AEBP1をノックダウンすることでHUVECの増殖能およびin vitroチューブ形成能が阻害された。一方で、大腸がん細胞株はいずれもAEBP1を殆ど発現していなかった。また大腸がん細胞株とHUVECとをヌードマウスに共移植することで、血管新生および腫瘍形成が促進されることが知られているが、AEBP1をノックダウンしたHUVECを大腸がん細胞と共移植した場合、xenograftの血管新生が有意に低下した。AEBP1のノックダウンにより発現が変動する遺伝子をマイクロアレイを用いて解析した。発現変動する遺伝子にはAQP1,POSTNなどこれまでに腫瘍血管新生に関わると報告されている遺伝子が多数含まれており、定量的RT-PCRでも確認した。以上からAEBP1は大腸がんの血管新生に重要な役割を担っており、治療標的分子となりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular profiling and genome-wide analysis based on somatic copy number alterations in advanced colorectal cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Takahashi Y, Eizuka M, Sugimoto R, Fujita Y, Habano W, Otsuka K, Sasaki A, Yamamoto E, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 巻: 57 ページ: 451-461
  • DOI: 10.1002/mc.22769.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic portal venous gas due to polystyrene sulfonate-induced enteritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Yamashita K, Yokoyama Y, Hirayama D, Shirata T, Mitsuhashi K, Onodera K, Yamamoto E, Nosho K, Yamano H, Kubo T, Sugita S, Hasegawa T, Nakase H.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 22 ページ: 22
  • DOI: 10.1007/s12328-018-0818-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of a rectal stricture related to ischemic proctitis following rupture of an aortic aneurysm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Ohkubo Y, Kubo T, Yamashita K, Onodera K, Yamamoto E, Nosho K, Ito T, Yamano H, Nakase H.
  • 雑誌名: Endosc Int Open. 巻: 6 ページ: E186-E189
  • DOI: 10.1055/s-0043-117946.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular profiling and comprehensive genome-wide analysis of somatic copy number alterations in gastric intramucosal neoplasias based on microsatellite status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Eizuka M, Arakawa N, Osakabe M, Habano W, Fujita Y, Yamamoto E, Yamano H, Endoh M, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 21 ページ: Equb
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0810-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtypes of the Type II Pit Pattern Reflect Distinct Molecular Subclasses in the Serrated Neoplastic Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yamamoto E, Yamano HO, Sugai T, Kimura T, Tanaka Y, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Harada T, Sudo G, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Niinuma T, Kai M, Nojima M, Suzuki H, Nakase H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 15 ページ: Equb
  • DOI: 10.1007/s10620-018-5016-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular subtypes of colorectal cancers determined by PCR-based analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Eizuka M, Takahashi Y, Fukagawa T, Habano W, Yamamoto E, Akasaka R, Otuska K, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 ページ: 427-434
  • DOI: 10.1111/cas.13164.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular alterations in colorectal adenomas and intramucosal adenocarcinomas defined by high-density single-nucleotide polymorphism arrays. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eizuka M, Sugai T, Habano W, Uesugi N, Takahashi Y, Kawasaki K, Yamamoto E, Suzuki H, Matsumoto T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 ページ: Equb
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1317-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of diacylglycerol kinase gamma in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kai M, Yamamoto E, Sato A, Yamano HO, Niinuma T, Kitajima H, Harada T, Aoki H, Maruyama R, Toyota M, Hatahira T, Nakase H, Sugai T, Yamashita T, Toyota M, Suzuki H.
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 巻: 56 ページ: 1743-1752
  • DOI: 10.1002/mc.22631.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic and molecular characterization of colorectal sessile serrated adenoma/polyps with cytologic dysplasia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Yamano HO, Yamamoto E, Matushita HO, Aoki H, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Eizuka M, Sugai T, Suzuki H, Nakase H.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: 86 ページ: 1131-1138
  • DOI: 10.1016/j.gie.2017.05.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the DNA methylation level of cancer-related genes in colorectal cancer and the surrounding normal mucosa. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugai T, Yoshida M, Eizuka M, Uesugii N, Habano W, Otsuka K, Sasaki A, Yamamoto E, Matsumoto T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics. 巻: 18 ページ: 55
  • DOI: 10.1186/s13148-017-0352-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of miR-186 is associated with metastatic recurrence of gastrointestinal stromal tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Niinuma T, Kai M, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Maruyama R, Nobuoka T, Nishida T, Kanda T, Hasegawa T, Tokino T, Sugai T, Shinomura Y, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 14 ページ: 5703-5710.
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6911.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of SMOC1 in traditional serrated adenoma and colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Yamamoto E, Takasawa A, Niinuma T, Yamano HO, Harada T, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Tanaka Y, Yoshida Y, Aoyama T, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Kai M, Sawada N, Sugai T, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 20 ページ: 4707-4721
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23523
  • 査読あり / オープンアクセス