潰瘍性大腸炎関連大腸癌の新規分子マーカーの同定と治療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08974
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岩男 泰 慶應義塾大学, 医学研究科, 教授 (40168547)
• 研究分担者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478) ; 佐藤 俊朗 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70365245)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 内視鏡 / 潰瘍性大腸炎 / 大腸癌 / 幹細胞

研究実績の概要

潰瘍性大腸炎は長期間の罹患とともに，大腸発がん率が高くなることが知られている。近年，本邦において，潰瘍性大腸炎患者関連大腸癌は潰瘍性大腸炎患者の急増とともに，発症数の増加が懸念されている。潰瘍性大腸炎患者関連大腸癌は通常の大腸癌と異なり，大腸全摘術が標準的な治療法となっており，その鑑別診断技術の向上が急務である。しかしながら，その希少性からヒト臨床サンプルを用いた研究の推進は困難であった。我々は，臨床サンプルから，永続的に増殖可能なオルガノイドを作製することにより，希少がんの研究プラットフォームの開発を行ってきた。さらに，構築された潰瘍性大腸炎患者関連大腸癌オルガノイドと通常型大腸癌の遺伝子変異・遺伝子発現変化の統合的な解析を行い，潰瘍性大腸炎患者関連大腸癌に特異性を有する分子マーカーの探索を行う。オルガノイド技術による疾患上皮細胞のクローン増幅は極小サンプルからの分子オミックス解析を可能とし，潰瘍性大腸炎患者関連大腸癌のようなサンプル量に制限のある疾患研究に極めて有用な手段である。特に，本邦が世界をリードする大腸内視鏡解析や病理組織解析を組み合わせ，オルガノイドーオミックス解析より得られた分子マーカーを潰瘍性大腸炎患者関連大腸癌の診断技術向上に導く研究システムが開発された。今後，潰瘍性大腸炎患者の高齢化に伴い，潰瘍性大腸炎患者関連大腸癌は増加することが予想され，本研究成果は本邦において有用性の高い研究といえる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

H28年度は10例の潰瘍性大腸炎患者関連大腸癌（CAC）由来オルガノイドの作製を行った。潰瘍性大腸炎由来組織は正常粘膜上皮に比し，樹立効率が悪かったが，培養技術の最適化により安定的に樹立できるようになった。樹立したオルガノイドに対し，エキソーム解析およびマイクロアレイ解析による網羅的な遺伝子変異・遺伝子発現解析を行った。本研究は研究計画通り順調に進んだ。

今後の研究の推進方策

潰瘍性大腸炎患者関連大腸癌（CAC）は比較的希少な疾患であるが，研究施設における豊富な症例から順次臨床検体の収集とオルガノイド樹立・解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Visualization and Targeting of LGR5+ Human Colon Cancer Stem Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa M, Ohta Y, Nishikori S, Matano M, Takano A, Fujii M, Date S, Sugimoto S, Kanai T, Sato T
  • 雑誌名: Nature 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/nature22081
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell competition with normal epithelial cells promotes apical extrusion of transformed cells through metabolic changes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kon S,Ishibashi K,Katoh H,Kitamoto S,Shirai T,Tanaka S,Kajita M,Ishikawa S,Yamauchi H,Yako Y,Kamasaki T,Nishikawa A,Kameda I,Maruyama T,Narumi R,Morita T,Sasaki Y,Enoki R,Honma S,Imamura H,Oshima M,Soga T,Miyazaki J,Duchen MR,Nam J,Onodera Y,Yoshioka S,Kikuta J,Ishii M,Imajo M,Nishida E,Fujioka Y,Ohba Y,Sato T,Fujita Y
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 19 ページ: 530-541
  • DOI: 10.1038/ncb3509
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-22BP dictates characteristics of Peyer's patch follicle-associated epithelium for antigen uptake. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinnohara T, Kanaya T, Hase K, Sakakibara S, Kato T, Tachibana N, Sasaki T, Hashimoto Y, Sato T, Watarai H, Kunisawa J, Shibata N, Williams I, Kiyono H, and Ohno H
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expansion of adult human pancreatic tissue yields organoids harbouring progenitor cells with endocrine differentiation potential. (2017)
  • 著者名/発表者名: Loomans CJM, Giuliani NW, Balak J, Ringnalda F,van Gurp L, Huch M, Boj SF, Sato T, Kester L, de Sousa Lopes SMC, Roost MS, Bonner-Weir S, Engelse MA, Rabelink TJ, Heimberg H, Vries RGJ, van Oudenaarden A, Carlotti F, Clevers H, de Koning EJP
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Single Species of Clostridium Subcluster XIVa Decreased in Ulcerative Colitis Patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshita K, Mizuno S, Mikami Y, Sujino T, Saigusa K, Matsuoka K, Naganuma M, Sato T, Takada T, Tsuji H, Kushiro A, Nomoto K, Kanai T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 22 ページ: 2802-2810
  • DOI: 10.1097/MIB.0000000000000972
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. (2016)
  • 著者名/発表者名: Blokzijl F,de Ligt J,Jager M,Sasselli V,Roerink S,Sasaki N,Huch M,Boymans S,Kuijk E,Prins P, Nijman I,Martincorena I,Mokry M,Wiegerinck CL,Middendorp S,Sato T,Schwank G, Nieuwenhuis EES,Verstegen MMA,van der Laan LJW,de Jonge J,IJzermans JNM, Vries RG,van de Wetering M,Stratton MR,Clevers H,Cuppen E,van Boxtel R
  • 雑誌名: Nature 巻: 538 ページ: 260-264
  • DOI: 10.1038/nature19768
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A7/ZIP7 promotes intestinal epithelial self-renewal by resolving ER stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohashi W, Kimura S, Iwanaga T, Furusawa Y, Irie T, Izumi H, Watanabe T, Hijikata A, Hara T, Ohara O, Koseki H, Sato T, Robine S, Mori H, Hattori Y, Watarai H, Mishima K, Ohno H, Hase K, Fukada T
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 12 ページ: e1006349
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006349
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ulcerative colitis endoscopic index of severity is associated with long-term prognosis in ulcerative colitis patients treated with infliximab. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saigusa K. Matsuoka K. Sugimoto S, Arai M, Kiyohara H, Takeshita K, Mizuno S, Mori K, Nanki K, Takeshita T, Nakazato Y, Yajima T, Naganuma M, Hisamatsu T, Ogata H, Iwao Y, Kanai T.
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: 28 ページ: 665-70
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Ulcerative colitis endoscopic index of severity is useful to predict medium- to long-term prognosis in ulcerative colitis patients with clinical remission. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arai M, Naganuma M, Sugimoto S, Kiyohara H, Ono K, Mori K, Saigusa K, Nanki K, Mutaguchi M, Mizuno S, Bessho R, Nakazato Y, Hosoe N, Matsuoka K, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Kanai T.
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 10 ページ: 1303-9
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw104
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Retrospective analysis of growth speed of 54 lesions of colitis-associated colorectal neoplasia (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki K, Matsui T, Hisabe T, Yano Y, Hirai F, Morokuma T, Iwao Y, Matsumoto T, Ohi H, Andoh A, Esaki M, Aoyagi K, Sugita A, Nakase H, Fujiya M, Higashi D, Futami K.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 ページ: 3731-40
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of Targeted vs Random Biopsies for Surveillance of Ulcerative Colitis-Associated Colorectal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Ajioka Y, Mitsuyama K, Watanabe K, Hanai H, Nakase H, Kunisaki R, Matsuda K, Iwakiri R, Hida N, Tanaka S, Takeuchi Y, Ohtsuka K, Murakami K, Kobayashi K, Iwao Y, Nagahori M, Iizuka B, Hata K, Igarashi M, Hirata I, Kudo SE, Matsumoto T, Ueno F, Watanabe G, Ikegami M, Ito Y, Oba K, Inoue E,
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 151 ページ: 1122-30
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.08.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endoscopic morphologic features of ulcerative colitis-associated dysplasia classified according to the SCENIC consensus statement. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Naganuma M, Iwao Y, Matsuoka K, Shimoda M, Mikami S, Mizuno S, Nakazato Y, Nanki K, Inoue N, Ogata H, Kanai T.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc 巻: 85 ページ: 639-46
  • DOI: 10.1016/j.gie.2016.11.013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mule Regulates the Intestinal Stem Cell Niche via the Wnt Pathway and Targets EphB3 for Proteasomal and Lysosomal Degradation (2016)
  • 著者名/発表者名: Dominguez-Brauer C, Hao Z, Elia AJ, Fortin JM, Nechanitzky R, Brauer PM, Sheng Y, Mana MD, Chio II, Haight J, Pollett A, Cairns R, Tworzyanski L, Inoue S, Reardon C, Marques A, Silvester J, Cox MA, Wakeham A, Yilmaz OH, Sabatini DM, van Es JH, Clevers H, Sato T, Mak TW
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 19 ページ: 205-216
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A colorectal tumor organoid library demonstrates progressive loss of niche factor requirements. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Shimokawa M, Date S, Takano A, Matano M, Ohta Y, Nanki K, Kawasaki K, Nakazato Y, Uraoka T, Watanabe T, Kanai T, Sato T
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 18 ページ: 827-838
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SETD7 controls intestinal regeneration and tumorigenesis by regulating Wnt/beta-catenin and Hippo/YAP signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oudhoff MJ, Braam MJS, Freeman SA, Wong D, Rattray DG, Want J, Antignano F, Snyder K, Refaeli I, Hughes MR, McNagny KM, Gold MR, Arrowsmith CH, Sato T, Rossi FMV, Tatlock JT, Owen D, Brown PJ, Zaph C
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 37 ページ: 47-57
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2016.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 大腸腫瘍発生における加齢、メタボリック因子の関与の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上詠，吉田諭史，柏木和弘，別所理恵子，槇野香奈子，清水良子，高山美智代，広瀬寛，杉野吉則，岩男泰
  • 学会等名: 日本総合健診医学会第45回大会
  • 発表場所: 東京ベイ舞浜ホテルクラブリゾート（千葉）
  • 年月日: 2017-01-27 – 2017-01-28
• [学会発表] 加齢・炎症ストレスの及ぼす腸管上皮幹細胞の分子遺伝学的変化．1PS18 ステムセルエイジング：老化の謎は解明できるか？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗，南木康作，下川真理子
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-11-30
• [学会発表] 新専門医制度に向けた大腸肛門病専門医研修プログラム作成―内科系から見た現状と課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上詠，岩男泰，長沼誠，緒方晴彦，金井隆典
  • 学会等名: 第71回日本大腸肛門病学会学術集会
  • 発表場所: 三重県営サンアリーナ（三重県）
  • 年月日: 2016-11-18 – 2016-11-19
• [学会発表] Visualization of Human Colon Cancer Stem Cells Using Organoid Technology (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: Princess Takamatsu Cancer Research Fund. Current Status and Perspective of Cancer Stem Cell Research
  • 発表場所: Tokyo Palace Hotel
  • 年月日: 2016-11-08 – 2016-11-08
• [学会発表] Easy manipulation of the genome: CRISPR technology. Translational Basic Science Novel models for GI disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: UEGW 2016
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2016-10-17 – 2016-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Disease modeling of human colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: EMBO | EMBL Symposium
  • 発表場所: Heidelberg(Germany)
  • 年月日: 2016-10-15 – 2016-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] Gut environments and human colorectal carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato, Shinya Sugimoto, Mami Matano
  • 学会等名: Symposium 17. The intestinal microflora and cancer. The 75th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-08 – 2016-10-08
• [学会発表] ヒト大腸がん発がん・がん幹細胞のゲノム編集を用いた機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗，太田悠木，股野麻未，藤井正幸，下川真理子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-25
• [学会発表] 当院ドックでの18F-FDG PET/CTによる大腸advanced病変検出に関する成績と検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柏木和弘, 吉田論史, 高山美智代, 井上詠, 広瀬寛, 伊藤一成, 百島裕貴, 杉野吉則, 村上康二, 岩男泰
  • 学会等名: 第57回日本人間ドック学会学術大会
  • 発表場所: まつもと市民芸術館（長野）
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-29
• [学会発表] Disease Modeling of Colorectal Cancer Using Orgnaoids. Concurrent IV Disease modeling II. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: ISSCR 2016
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2016-07-25 – 2016-07-25
  • 国際学会
• [学会発表] isease modeling of colorectal cancer using organoids (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: The 41st Naito Conference
  • 発表場所: シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-07
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎術後吻合部の瘻孔に対しインフリキシマブが著効した1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野恵子, 長沼誠, 新井万里, 清原裕貴, 杉本真也, 南木康作, 水野慎大, 牟田口真, 中里圭宏, 別所理恵子, 井上詠, 岩男泰, 緒方晴彦, 金井隆典
  • 学会等名: 第102回日本消化器内視鏡学会関東支部例会
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-06-11 – 2016-06-12
• [学会発表] 腸管上皮オルガノイド培養の確立とその応用．特別企画２ 日本から世界に向けて発信されたトップ研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(新宿)
  • 年月日: 2016-04-22 – 2016-04-22
• [学会発表] Intestinal Stem Cell Niche Signaling in Homeostatic and Diseased Epithelium. Session2. Gut homeostasis and IBD. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: The 5th International Forum of the 102nd General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterology
  • 発表場所: 京王プラザホテル(新宿)
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-21
  • 国際学会