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【背景／目的】肝炎、肝硬変、肝癌の発症・進展に寄与する因子として、脂肪肝に蓄積する脂質の役割が注目されている。申請者は、細胞内の中性脂質水解酵素(リパーゼ)の役割に着目して研究をすすめる過程で、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）とその代謝産物である遊離コレステロールが、脂肪肝における肝炎を惹起するというオリジナリティーの高い予備的知見を得てきた。本研究課題ではその分子メカニズムと病態生理学的意義の解明を目指した。具体的には、遊離コレステロールによる肝炎がインフラマソームを介している可能性を示す予備的知見を発展させ、その分子機構を解明、さらに、脂肪肝のin vivoモデルを用いて、リパーゼの脂肪肝、肝癌発生における生理的意義を明らかにすることを目的とした。【方法／結果】HSLに加えて、その他リパーゼ群（脂肪細胞TGリパーゼ (ATGL)、中性CE水解酵素（nCEH）、TG水解酵素-1（TGH-1）、TGH-2）のアデノウィルスを用いたin vivo肝臓での過剰発現から、リパーゼ過剰発現による肝細胞毒性は、HSLに特有の現象である可能性が示唆された。さらに、リパーゼ欠損マウス（HSL欠損マウスなど）を用いた解析からは、脂肪肝をきたす食餌の負荷により、リパーゼ欠損では明らかな腫瘍の発生は今回検討した条件の範囲では認めなかったが、肝炎が惹起される可能性が示唆された。これらのin vivoでのリパーゼ過剰発現モデル、リパーゼ欠損モデルを用いて、リパーゼとその代謝産物が肝炎や肝癌発生に果たす役割を、今後さらに検討する予定である。脂肪肝の病態進展におけるリパーゼの意義とその分子メカニズムを解明することにより、脂肪性肝炎や肝癌の新たな制御標的の同定を目指し、研究を進めている。
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