Ｂ型肝炎ワクチンの応答性に関連する遺伝要因の探索

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08986
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 澤井 裕美 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (60377124)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: B型肝炎 / 疾患関連遺伝子

研究実績の概要

平成27-28年度に引き続き、ゲノムワイド関連解析(GWAS)およびHLAアリルの関連解析を実施する為の検体収集を実施した。平成29年度はヘプタバックス（HBワクチンの1つ）接種の検体を収集した。複数の施設から送付された検体及び臨床情報をデータベースに登録した後、東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学分野のヒトSNPタイピングセンターへ送付した。
また平成29年度は、平成27-28年度に収集した約1,200検体についてゲノムワイドSNPタイピングを実施し、ワクチン低反応群、ワクチン中反応群、ワクチン高反応群の3群に分けたGWASを実施した。ワクチン低反応群と高反応群を比較した結果、HLA class III領域に存在するBTNL2遺伝子が有意な関連を示した。一方で、3群を比較すると、HLA class II領域に存在するDRB1-DQB1遺伝子とDPB1遺伝子がそれぞれワクチン応答性に関連することを明らかにした。
次に、ゲノムワイドSNPタイピングデータを用いてHLA imputationを実施し、HLAアリルおよびハプロタイプとHBワクチン効果の関連を詳細に解析した。HLAアリルおよびハプロタイプの頻度をHBワクチン低反応群とB型慢性肝炎患者群で比較した結果、HBワクチン応答性に特異的に関わるDRB1-DQB1ハプロタイプが存在することを見出した。さらにHBワクチン高反応群と健常対照群について同様の比較をした結果、HLA class II遺伝子（DR-DQ、DP）はワクチン高反応に有意な関連を示さなかった。ワクチン高反応群と低反応群のGWASでBTNL2遺伝子が検出されたことから、BTNL2遺伝子はワクチン高反応に関連すると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成27年度から継続して実施している検体収集については、Affymetrix社のAXIOM ASI1 Array（約60万種のSNPを搭載）を用いたゲノムワイドSNPタイピングを実施した約1,200検体に対して臨床情報の登録が完了し、GWASとHLA imputationを実施した結果について論文報告した。また、さらなる検体収集を現在進めており、現在約650検体程度について、ゲノムDNAおよび血清を収集できており、300検体についてはゲノムワイドSNPタイピングを実施している。また、今後海外との共同研究も予定しており、おおむね予定通りに進行している。

今後の研究の推進方策

HBワクチンの一つであるビームゲンに対する応答性に関するGWASを実施新規の遺伝要因を同定し、論文報告した。今後は日本で使用されているもう一つのHBワクチンであるヘプタバックスに対応する応答性に関するGWASを実施する為、収集された検体に対して引き続きゲノムワイドSNPタイピングを実施するとともに、検体収集も引き続き実施する。SNPタイピングは東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学分野内にあるヒトSNPタイピングセンター内で行う。海外の共同研究が進む場合は、GWASで見出された候補SNPの検証を実施する。
またHLA imputation (HLAアリルの推定)を実施し、HLAアリルの関連解析に用いる。HLA imputationにはゲノムワイドSNPタイピングデータを用いる。HIBAG Rパッケージを用いて日本人の健常者データを参照配列とした解析を実施する事で、HLA imputationの精度を95.1-99.5%にまで向上させる事が可能となっている。解析対象は、GWASに用いた検体と同じサンプルセットを予定している。ビームゲンおよびヘプタバックスのGWAS結果およびHLAアリルの関連解析の結果を比較し、共通性および異質性についても検討する。

次年度使用額が生じた理由

2017年8月の出産および出産後の子の養育に伴い、出産前後での研究に遅れが生じており、成果の蓄積がずれこんでいる。また、研究の解析に必要な検体の収集も引き続き続いている事から、平成30年度までの期間延長を希望したため。

研究成果

• [雑誌論文] Key HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and role of the BTNL2 gene for response to a hepatitis B vaccine (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida Nao、Sugiyama Masaya、Sawai Hiromi、Nishina Sohji、Sakai Aiko、Ohashi Jun、Khor Seik-Soon、Kakisaka Keisuke、Tsuchiura Takayo、Hino Keisuke、Sumazaki Ryo、Takikawa Yasuhiro、Murata Kazumoto、Kanda Tatsuo、Yokosuka Osamu、Tokunaga Katsushi、Mizokami Masashi
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 68 ページ: 848～858
  • DOI: 10.1002/hep.29876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discerning the Origins of the Negritos, First Sundaland People: Deep Divergence and Archaic Admixture (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinam Timothy A.、Phipps Maude E.、Aghakhanian Farhang、Majumder Partha P.、Datar Francisco、Stoneking Mark、Sawai Hiromi、Nishida Nao、Tokunaga Katsushi、Kawamura Shoji、Omoto Keiichi、Saitou Naruya
  • 雑誌名: Genome Biology and Evolution 巻: 9 ページ: 2013～2022
  • DOI: doi: 10.1093/gbe/evx118
  • 査読あり
• [雑誌論文] The first genome-wide association study identifying new susceptibility loci for obstetric antiphospholipid syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugiura-Ogasawara Mayumi、Omae Yosuke、Kawashima Minae、Toyo-Oka Licht、Khor Seik-Soon、Sawai Hiromi、Horita Tetsuya、Atsumi Tatsuya、Murashima Atsuko、Fujita Daisuke、Fujita Tomio、Morimoto Shinji、Morishita Eriko、Katsuragi Shinji、Kitaori Tamao、Katano Kinue、Ozaki Yasuhiko、Tokunaga Katsushi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 ページ: 831～838
  • DOI: doi:10.1038/jhg.2017.46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Kentaro、Sawai Hiromi、Ikeo Kazuho、Ogawa Shintaro、Iio Etsuko、Isogawa Masanori、Shimada Noritomo、Komori Atsumasa、Toyoda Hidenori、Kumada Takashi、et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 152 ページ: 1383～1394
  • DOI: doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study using the ethnicity-specific Japonica array: identification of new susceptibility loci for cold medicine-related Stevens?Johnson syndrome with severe ocular complications (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi、Sawai Hiromi、Shingaki Ryosei、Kawai Yusuke、Sotozono Chie、Kojima Kaname、Yoon Kyung-Chul、Kim Mee Kum、Seo Kyoung Yul、Joo Choun-Ki、Nagasaki Masao、Kinoshita Shigeru、Tokunaga Katsushi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 ページ: 485～489
  • DOI: doi: 10.1038/jhg.2016.160
  • 査読あり
• [学会発表] B型肝炎ワクチンの効果に関連する宿主因子の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、杉山真也、澤井裕美、Seik-Soon Khor、土浦貴代、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第62回大会
• [学会発表] 日本人集団におけるB型肝炎の全ゲノムコピー数多型解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊地 正隆、小林 香織、澤井 裕美、西田 奈央、杉山 真也、溝上 雅史、徳永 勝士、中谷 明弘
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第62回大会
• [学会発表] GWAS identified associations of HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and BTNL2 gene with response to a hepatitis B vaccine (2017)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Jun Ohashi, Seik-Soon Khor, Takayo Tsuchiura, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Association of TLL1 variant with hepatocellular carcinoma developed after eradication of hepatitis C virus (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K, Matsuura K, Sawai H, Kawai Y, Kojima K, Nagasaki M, and Tanaka Y
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Trial to make the combined genotyping to detect high-risk individuals for cold medicine related Stevens-Johnson syndrome (CM-SJS) (2017)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta, Katsushi Tokunaga, Chikara Inoue, Hiromi Sawai, Chie Sotozono, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2017
  • 国際学会
• [学会発表] HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and BTNL2 gene associate with response to a hepatitis B vaccine (2017)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Sohji Nishina, Aiko Sakai, Keisuke Kakisaka, Keisuke Hino, Ryo Sumazaki, Yasuhiro Takikawa, Kazumoto Murata, Tatsuo Kanda, Osamu Yokosuka, Katsushi Tokunaga, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: American Association for the study of Liver Diseases The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] New susceptibility loci for cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular complications identified by GWAS using an ethnicity-specific SNP array (2017)
  • 著者名/発表者名: Katsushi Tokunaga, Mayumi Ueta, Hiromi Sawai, Yusuke Kawai, Chie Sotozono, Kaname Kojima, Kyung-Chul Yoon, Mee Kum Kim, Kyoung Yul Seo, Choun-Ki Joo, Masao Nagasaki, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: European Society of Human Genetics 2017
  • 国際学会