| 研究実績の概要 |
C 型肝炎ウイルス（HCV）の変異頻度測定する迅速・高感度な測定法をオリゴヌクレオチドプローブ（Invader法）を用いて確立した。本法はダイレクトシークエンス法に比べて高感度で1～2%の変異型ウイルスを検出可能で、本法によりC型慢性肝炎患者に対する各種直接作用型抗ウイルス薬（direct acting drug, DAA）療法の治療効果と薬剤耐性変異出現の関係を詳細に検討することができた。
本法を用いてHCV1b型のNS3,NS5A領域の薬剤耐性変異について測定したところ、NS5A領域の93番アミノ酸の部位に変異型（Y93H）を有する頻度はDAA治療前で約23％と高く自然発生的と考えられた。922例における検討からY93変異は、ウイルス量、ISDR変異、ALTレベルに加えて、持続感染やインターフェロン応答性で重要なIL28B遺伝子多型との関連性も認めた。
SNPアレイタイピングデータを有する1,056例（Y93野生型865例、変異型191例）について変異と関連する遺伝子多型をゲノムワイドに探索したところ、ゲノムワイドレベル（P < 1.07×10-7）で有意なローカスは認められなかったが、suggestiveなレベル（P < 1×10-4）のローカスを45個同定した。また、NS5B領域のC316N自然発生的変異型頻度も65%と高く、HCVコア領域の91番アミノ酸変異と有意な関連性が認められたが、IL28B遺伝子多型との関連性は認められなかった。一方コア領域の70番アミノ酸変異は901例（野生型523例変異型378例）のSNPアレイタイピングによる検討ではトップSNPは既報済みのIL28B遺伝子多型であり、ゲノムワイドレベルの関連性が示された。ウイルス変異とヒトゲノム多様性の関係は薬剤耐性獲得メカニズムだけでなくウイルスの免疫回避機構やウイルスの分化を検討する上でも重要である。
|
