糖尿病・肥満・脂肪肝を介した肝発癌におけるアディポカインBAFFの役割

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09007
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 阿部 雅則 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (40432786)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 脂肪肝 / 肥満 / 発癌

研究実績の概要

申請者らは、Ｂ細胞の生存、分化や活性化に関与するサイトカインであるＢ細胞活性化因子（B cell activating factor: BAFF)がイ ンスリン抵抗性を誘導するアディポカインであることを見出した。これまでの基礎研究の結果に基づいて、BAFFの肥満・糖尿病および脂肪肝を介した肝発癌への役割を解析することを目的として検討を行ってきた。
本研究期間内には以下のことを明らかにした。①初代培養肝細胞の分離を行い、BAFF受容体が発現していることを確認した。また、 BAFF欠損マウス、BAFF受容体欠損マウスからも肝細胞分離を行った。②肝細胞に脂肪酸（オレイン酸、パルミチン酸）を添加して脂肪化を誘導し、この培養系にBAFFを添加した。C57BL/6マウス、BAFF欠損マウス、BAFF受容体欠損マウス肝細胞における脂肪合成、炎症 、酸化ストレス等の遺伝子発現に違いがみられた。とくに、BAFF欠損マウスでは脂肪合成、炎症に関与する遺伝子発現の有意な低下がみられた。③C57BL/6 マウス、BAFF欠損マウス、BAFF受容体欠損マウスに高脂肪食を12週間～52週間与えたところ、３群間で肝脂肪化に差がみられた。BAFF欠損マウスではC57BL/6マウスに比し肝脂肪化が著明に改善していた。④C57BL/6マウス、BAFF欠損マウス、BAFF受容体欠損マウスにジエチルニトロサミンを投与したのち高脂肪食を与えて肝発癌モデルを作成したところ、３群間で肝腫瘍発生率に差がみられた。BAFF欠損マウスではC57BL/6マウスに比し肝腫瘍発生が減少していた。
以上から、BAFFが脂肪肝を介した肝発癌において重要な役割を果たしており、診断および治療標的となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Upregulated absorption of palmitic acids with changes of intestinal transporters in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) (2017)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya H, Yamamoto Y, Takeshita E, Tokumoto Y, Tada F, Miyake T, Hirooka M, Abe M, Kumagi T, Matsuura B, Ikeda Y, Hiasa Y
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 52 ページ: 940-954
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1298-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonalcoholic fatty liver with a hepatic arterial buffer response strongly associated with future metabolic disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Koizumi Y, Miyake T, Watanabe T, Yoshida O, Yukimoto A, Nakamura Y, Imai Y, Abe M, Hiasa Y
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 1 ページ: 573-576
  • DOI: 10.1002/hep4.1070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative assessment of liver fibrosis reveals a nonlinear association with fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y, Abe T, Tsujikawa H, Effendi K, Haraguchi A, Abe M, Imai Y, Hino K, Hige S, Kawanaka M, Yamada G, Kage M, Korenaga M, Hiasa Y, Mizokami M, Sakamoto M
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 2 ページ: 58-68
  • DOI: 10.1002/hep4.1121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Increased frequency of myeloid-derived suppressor cells in patients with non-alcoholic fatty liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Nakamura Y, Miyake T, Yukimoto A, Imai Y, Watanabe T, Yoshida O, Hirooka M, Hiasa Y
  • 学会等名: AASLD Liver Meeting 2017
  • 国際学会