自然肝発癌するNASHモデルマウスでのPPAR-αを介した発癌抑止の分子機構

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09010
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125)
• 研究分担者: 耕崎 拓大 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (00332833) ; 戸田 勝巳 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (40197893) ; 水田 洋 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (70527605)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: PPAR-alpha / Melanocortin receptor / insulin resistance / fatty liver / IL-6

研究実績の概要

MC4R KO自然肝発癌モデルマウスは通常食の給餌下でも極めて強いインスリン抵抗性を示す。８週令に達すると空腹時血糖は正常であるが、野生型に比して高インスリン血症を示す。このような変化は20週令に至るまで持続した。しかし、16週令より尿糖が急激に増加し、体重の減少を認める個体が増加した。そこで、12週令よりインスリングラルギンを投与して尿糖を軽減したところ、その後の体重を維持することができ、48週令での検討を行った。
また、MC4RとPPAR-αのdouble KOマウスでは通常食の給餌下では野生型に比してインスリン抵抗性が軽減されたが、20週令では野生型に比して耐糖能の低下がより顕著となり、多量の尿糖が続き体重の減少を生じたためにインスリン感受性は野生型と同等となった。そこで、12週令よりインスリングラルギンを投与して尿糖を軽減したところ、その後の体重を維持することができ、48週令でMC4R KOとの比較検討を行うことができた。
８週令のMC4R KOマウスでは、既知の脂肪酸合成関連の遺伝子の発現が増強され、炎症関連遺伝子の発現も増強された。脂肪酸β酸化およびω酸化関連遺伝子群やスカベンジャー受容体の発現も継時的に増強された。自然経過では体重の減少とともに、その発現が低下したが、インスリンを併用して体重を維持することにより高発現を維持することができた。炎症性細胞浸潤に伴いIL-6の発現亢進が認められたが、これもβ細胞の枯渇に伴いその発現が抑制されたが、インスリンを併用して体重を維持することにより炎症細胞浸潤を維持することができ、IL-6の発現亢進を継続することが可能であった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今回の研究の最大のネックはPPAR-alphaとMelanocortin receptorのdouble knock out mouseの作出であったが、順調にマウスが生まれ、統計解析が可能な疋数を確保できている。耐糖能の障害により20週令前より体重の減少するマウスが多発したことは想定外であったが、その克服に努めている。

今後の研究の推進方策

現在４８週令までの検討が順調に進捗しており、６０週令までの検討はあと一息である。

次年度使用額が生じた理由

必要物品を購入したが少額の残額が生じたため。

次年度使用額の使用計画

次年度に消耗品費として使用予定

研究成果

• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Saibara T, Toyota J, Chayama K, Hashimoto E.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 586-96
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1129-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through X-box binding protein 1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 46 ページ: 584-92
  • DOI: 10.1111/hepr.12587
  • 査読あり
• [雑誌論文] High fasting insulin concentrations may be a pivotal predictor for the severity of hepatic fibrosis beyond the glycemic status in non-alcoholic fatty liver disease patients before development of diabetes mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Noguchi S, Ono M, Ochi T, Munekage K, Okamoto N, Suganuma N, Saibara T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12832
  • 査読あり
• [雑誌論文] A successful case of deceased donor liver transplantation for a patient with intrahepatic arterioportal fistula. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takagi K, Yagi T, Yoshida R, Shinoura S, Umeda Y, Nobuoka D, Watanabe N, Kuise T, Sui K, Hirose A, Tsuboi M, Ogasawara M, Iwasaki S, Saibara T, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 46 ページ: 1409-1415
  • DOI: 10.1111/hepr.12701
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCDC88A, a prognostic factor for human pancreatic cancers, promotes the motility and invasiveness of pancreatic cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanouchi A, Taniuchi K, Furihata M, Naganuma S, Dabanaka K, Kimura M, Watanabe R, Kohsaki T, Shimizu T, Saito M, Hanazaki K, Saibara T.
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res 巻: 35 ページ: 190
  • DOI: 10.1186/s13046-016-0466-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podocalyxin -like protein, linked to poor prognosis of pancreatic cancers, promotes cell invasion by binding to gelsolin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi K, Furihata M, Naganuma S, Dabanaka K, Hanazaki K, Saibara T.
  • 雑誌名: Cancer Sc 巻: 107 ページ: 1430-1442
  • DOI: 10.1111/cas.13018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vav3 is linked to poor prognosis of pancreatic cancers and promotes the motility and invasiveness of pancreatic cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi M, Taniuchi K, Furihata M, Naganuma S, Kimura M, Watanabe R, Shimizu T, Saito M, Dabanaka K, Hanazaki K, Saibara T.
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 16 ページ: 905-16
  • DOI: 10.1016/j.pan.2016.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Ovarian Responses to Equine Chorionic Gonadotropin of Aromatase-Deficient Mice With or Without 17β-Estradiol Supplementation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toda K, Hayashi Y, Ono M, Saibara T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 ページ: 2093-103
  • DOI: 10.1210/en.2015-1701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Are genetic variations the most important risk factors for development of hepatocellular carcinoma? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Saibara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 404-5
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1130-8
  • 査読あり
• [学会発表] INVOLVEMENT OF AGE-RAGE SYSTEM FOR THE DEVEL-OPMENT OF HEPATIC FIBROSIS IN NASH (2016)
  • 著者名/発表者名: Munegage K，Ono M，Ochi T，Ogasawara M，Hirose A，Fujimura Y ，Iwasaki S，Saibara T
  • 学会等名: 24th United European Gastroenterology Week
  • 発表場所: Vienna(Austria)
  • 年月日: 2016-10-15 – 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] A case of osteoclast-like giant cell tumor of the pancreas without epithelial differentiation． (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohsaki T，Oe K， Kigi A， Saibara T，Munekage M，Hanazaki K
  • 学会等名: the 20th meeting of the International Association of Pancreatology(IAP)and the 6th meeting of the Asian Oceanic Pancreatic Association(AOPA)
  • 発表場所: Sendai(Japan)
  • 年月日: 2016-08-04 – 2016-08-07
  • 国際学会
• [学会発表] PNPLA3 IS INVOLVED IN HEPATIC LIPIDS METABOLISM THROUGH XBP1 AND MODUALATION OF ENDOPLASMIC RETICULUM SYRESS IN MICE (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Ochi T，Munegage K，Ogasawara M，Hirose A，Nozaki-Fujimura Y，Okamoto N， Iwasaki S，Oben J，Saibara T
  • 学会等名: 51th Annual Meeting of The European Association For The Study of The Liver
  • 発表場所: Barcelona(Spain)
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-17
  • 国際学会