自然肝発癌するNASHモデルマウスでのPPAR-αを介した発癌抑止の分子機構

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09010
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125)
• 研究分担者: 耕崎 拓大 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (00332833) ; 戸田 勝巳 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (40197893) ; 水田 洋 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (70527605)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: PPAR-alpha / melanocortin receptor / insulin resistance / fatty liver / IL-6 / NASH / hepatocellular carcinoma / knockout mouse

研究実績の概要

MC4R KO自然肝発癌モデルマウスは通常食の給餌下でも極めて強いインスリン抵抗性を示す。８週令に達すると空腹時血糖は正常であるが、野生型に比して高インスリン血症を示す。このような変化は20週令に至るまで持続した。しかし、16週令より尿糖が急激に増加し、体重の減少を認める個体が増加した。そこで、12週令よりインスリンを投与して尿糖を軽減したところ、その後の体重を維持することができた。他方、MC4RとPPAR-αのdouble KOマウスでは野生型に比してインスリン抵抗性が軽減されたが、20週令では野生型に比して耐糖能の低下がより顕著となり、多量の尿糖が続き体重の減少を生じてインスリン感受性は野生型と同等となった。そこで、MC4R KOと同様に12週令よりインスリンを投与して尿糖を軽減したところ、その後の体重を維持することができた。８週齢以降のMC4R KOマウスでは、既知の脂肪酸合成関連の遺伝子の発現が増強され、炎症関連遺伝子の発現も増強された。脂肪酸β酸化およびω酸化関連遺伝子群やスカベンジャー受容体の発現も継時的に増強された。自然経過では体重の減少とともに、その発現が低下したが、インスリンを併用して体重を維持することにより高発現を維持することができた。炎症性細胞浸潤に伴いIL-6の発現亢進が認められたが、これもβ細胞の枯渇に伴いその発現が抑制されたが、インスリンを併用して体重を維持することにより炎症細胞浸潤を維持することができ、IL-6の発現亢進を継続することが可能であった。このため48週齢の検討では、MC4R KOマウスにおける肝腫瘍発生数に比べてMC4RとPPAR-αのdouble KOマウスでは腫瘍数が有意に抑制できた。

研究成果

• [雑誌論文] Prevalence of pruritus in patients with chronic liver disease: a multicenter study (2018)
  • 著者名/発表者名: Oeda S, Takahashi H, Yoshida H, Ogawa Y, Imajo K, Yoneda M, Koshiyama Y, Ono M, Hyogo H, Kawaguchi T, Fujii H, Nishino K, Sumida Y, Tanaka S, Kawanaka M, Torimura T, Saibara T, Kawaguchi A, Nakajima A, Eguchi Y; Japan Study Group for NAFLD (JSG-NAFLD)
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 48 ページ: E252-E262
  • DOI: 10.1111/hepr.12978.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of factors influencing glucose tolerance in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease． (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohmi S，Ono M，Takata H，Hirano S，Funakoshi S， Nishi Y，Yoshimura K，Amano E，Terada Y，Saibara T，Fujimoto S
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr 巻: 9 ページ: 65
  • DOI: 10.1186/s13098-017-0264-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of postprandial hypoglycemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease by oral glucose tolerance testing and continuous glucose monitoring (2018)
  • 著者名/発表者名: Oki Y, Ono M, Hyogo H, Ochi T, Munekage K, Nozaki Y, Hirose A, Masuda K, Mizuta H, Okamoto N, Saibara T
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1097/MEG.0000000000001118.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel cutoff points for the FIB4 index categorized by age increase the diagnostic accuracy in NAFLD: a multi-center study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiba H, Sumida Y, Tanaka S, Yoneda M, Hyogo H, Ono M, Fujii H, Eguchi Y, Suzuki Y, Yoneda M, Takahashi H, Nakahara T, Seko Y, Mori K, Kanemasa K, Shimada K, Imai S, Imajo K, Kawaguchi T, Nakajima A, Chayama K, Saibara T、 Shima T, Fujimoto K, Okanoue T, Itoh Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1474-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] New scoring system combining the FIB-4 index and cytokeratin-18 fragments for predicting steatohepatitis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada T, Kumada T, Toyoda H, Saibara T, Ono M, Kage M
  • 雑誌名: Biomarkers 巻: 23 ページ: 328-334
  • DOI: 10.1080/1354750X.2018.1425915.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal lipid/ lipoprotein metabolism and high plasma testosterone levels in male but not female aromatase-knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Amano A, Kondo Y, Noda Y, Ohta M, Kawanishi N, Machida S, Mitsuhashi K, Senmaru T, Fukui M, Takaoka O, Mori T, Kitawaki J, Ono M, Saibara T, Obayashi H, Ishigami A
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 622 ページ: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.03.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of Mac-2 binding protein as a biomarker for nonalcoholic fatty liver disease diagnosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y，Ono M，Hyogo H，Fujii H，Sumida Y，Yamada M，Mori K，Tanaka S，Maekawa T， Ebisutani Y，Yamamoto A，Takamatsu S，Yoneda M，Kawada N，Chayama K，Saibara T，Takehara T，Miyoshi E，Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (JSG‐NAFLD)
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 1 ページ: 780-791
  • DOI: 10.1002/hep4.1080
  • 査読あり
• [雑誌論文] High fasting insulin concentrations may be a pivotal predictor for the severity of hepatic fibrosis beyond the glycemic status in non-alcoholic fatty liver disease patients before development of diabetes mellitus (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Noguchi S, Ono M, Ochi T, Munekage K, Okamoto N, Suganuma N, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47 ページ: 983-990
  • DOI: 10.1111/hepr.12832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in characteristics of glucose intolerance between patients with NAFLD and chronic hepatitis C as determined by CGMS (2017)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Kawaguchi T, Nakahara T, Ono M, Noguchi S, Koshiyama Y, Munekage K, Murakami E, Hiramatsu A, Ogasawara M, Hirose A, Mizuta H, Masuda K, Okamoto N, Suganuma N, Chayama K, Yamaguchi M, Torimura T, Saibara T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 10146
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09256-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor HOXB7 regulates ERK kinase activity and thereby stimulates the motility and invasiveness of pancreatic cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi M，Taniuchi K，Shimizu T，Saito M、Saibara T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 ページ: 17681-17702
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.772780
  • オープンアクセス
• [学会発表] Involvement of PNPLA3 function for hepatic lipids metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagano S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Yano Y，Mizuta H，Ogasawara M，Hirose A，Nozalki Y，Okamoto N，Iwasaki S，Jude A ObenT，Saibara T
  • 学会等名: APDW 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Vonoprazan-based third-line triple therapy in Helicobacter pyloli eradication and study of the diversity of antimicrobial susceptibilities (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano Y，Mizuta H，Ono M，Nagano S，Tsuda H，Kitagawa T，Hashiba M，Okamoto N，Kira M，Takeuchi H，Matsumura Y，Saibara T
  • 学会等名: APDW 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Functional roles of AGE-RAGE system for the development of hepatic fibrosis of NASH (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Munekage K，Ochi T，Hirose A，Ogasawara M，Okamoto N，Saibara T
  • 学会等名: AASLD THE LIVER MEETING 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Efficient delivery of siRNA targeted CCDC88A mRNA topancreatic cancer tumor inhibits the invasiveness and metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi K，Yawata T，Ueda T，Saibara T
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017
  • 国際学会