C型肝炎ウイルス排除後の肝病態に関与する因子の探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09019
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 田守 昭博 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30291595)
• 研究分担者: 村上 善基 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (00397556) ; 榎本 大 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20423874) ; 大藤 さとこ 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (70433290) ; 久保 正二 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (80221224)
• 研究期間 (年度): 2015-10-21 – 2018-03-31
• キーワード: C型肝炎ウイルス / 肝発癌 / SVR

研究実績の概要

C型慢性肝疾患例への抗ウイルス治療によるHCV消失(SVR)後の肝癌発症危険群を同定することを目的とした。まずHCV持続感染例からの肝発癌に寄与する患者要因として遺伝子多型との関係を解析した。これまでのGenome wide association解析からHCV肝癌との相関が示唆されるMICA, DEPDC5, HCP5, PNPLA-3について肝癌257例と非癌例1,098例 を対象とし解析した。その結果、肝癌例においてMICAマイナー型のみが有意に高頻度であった。さらに肝癌例と非発癌例について臨床背景（年齢・血小板数）を一致させた検討にて高齢C型肝疾患例および進行肝線維化慢性肝炎例ではMICA多型(マイナー型)と肝癌に相関関係があり、肝癌高危険群を設定する上で臨床的に有用と考えられ論文報告した(Sci Rep 2017)。次にインターフェロン(IFN)治療によるSVR例にてIFN治療前と組織学的な相違を比較検討した。さらにSVR後の肝癌発症例についても外科切除サンプルにて非癌部肝組織の病理像を解析した。発癌群と非発癌群とについてIFN前後の肝組織像と比較したところ発癌例においてSVR後の肝線維化の改善遅延あるいは増悪を認めた。さらに免疫組織学的解析にて肝発癌の肝組織においてはHCV消失後も活性化星細胞が持続して存在していることを明らかにした(PLOS One 2018論文報告)。活性化星細胞がSVR後の肝線維化に何らかの影響を有していることさらに発癌にも寄与している可能性が推測された。Direct acting antivirals(DAA)治療を733例に導入し717(98%)例がSVRを達成した。その後のSVR例観察にて、初発肝癌を21/610(3.4%)例に認めている。さらに肝癌根治例からの再発肝癌は31/78(40%)例でありHCV消失のみでは肝癌の根絶が難しいことが確認された。DAA治療群を対象とした肝癌遺伝子多型との検討では、MICA及びTLL1ともに有意な相関を認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Stagnation of histopathological improvement is a predictor of hepatocellular carcinoma development after hepatitis C Virus eradication (2018)
  • 著者名/発表者名: Motoyama Hiroyuki, Tamori Akihiro, Kubo Shoji, Uchida-Kobayashi Sawako, Takemura Shigekazu, Tanaka Shogo, Ohfuji Satoko, Teranishi Yuga, Kozuka Ritsuzo, Kawamura Etsushi, Hagihara Atsushi, Enomoto Masaru, Murakami Yoshiko, Kawada Norifumi
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0194163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The presence of multiple NS5A RASs is associated with the outcome of sofosbuvir and ledipasvir therapy in NS5A inhibitor-na?ve patients with chronic HCV genotype 1b infection in a real-world cohort (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozuka R, Hai H, Motoyama H, Hagihara A, Fujii H, Uchida-Kobayashi S, Mordkawa H, Enomoto M, Murakami Y, Kanada N, Tamori A
  • 雑誌名: J Viral Hepat 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jvh.12850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical Outcomes in Hepatitis C Virus-Related Hepatocellular Carcinoma: Special Reference to Sustained Virological Responses to Interferon Therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Tamori A, Takemura S, Hamano G, Ito T, Kawada N, Kubo S.
  • 雑誌名: Am Surg 巻: 83 ページ: 1246-1255
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms in MICA, but not in DEPDC5, HCP5 or PNPLA3, are associated with chronic hepatitis C-related hepatocellular carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Hai Hoang, Tamori Akihiro, Thuy Le Thi Thanh, Yoshida Kanako, Hagihara Atsushi, Kawamura Etsushi, Uchida-Kobayashi Sawako, Morikawa Hiroyasu, Enomoto Masaru, Murakami Yoshiki, Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10363-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes for Cirrhotic Patients with Hepatitis C Virus 1b Treated with Asunaprevir and Daclatasvir Combination (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamori Akihiro, Hai Hoang, Uchida-Kobayashi Sawako, Enomoto Masaru, Kozuka Ritsuzo, Motoyama Hiroyuki, Kawamura Etsushi, Hagihara Atsushi, Teranishi Yuga, Yoshida Kakao, Morikawa Hiroyasu, Murakami Yoshiko, Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Ann Hepatol. 巻: 16 ページ: 734～741
  • DOI: 10.5604/01.3001.0010.2732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Follow-Up of Resistance-Associated Substitutions in Hepatitis C Virus in Patients in Which Direct Acting Antiviral-Based Therapy Failed (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kanako, Hai Hang, Tamori Akihiro, Teranishi Yuga, Kozuka Ritsuzo, Motoyama Hiroyuki, Kawamura Etsushi, Hagihara Atsushi, Uchida-Kobayashi Sawako, Morikawa Hiroyasu, Enomoto Masaru, Murakami Yoshiko, Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 ページ: 962～962
  • DOI: 10.3390/ijms18050962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Sawai H, Ikeo K, Toyoda H, Kumada T, Yoshiji H, Sakamoto N, Asahina Y, Kurosaki M, Izumi N, Enomoto N, Tamori A, Kawada N, Tokunaga K, Tanaka Y et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 152 ページ: 1383～1394
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between polymorphism in the inosine triphosphatase and the reductions in hemoglobin concentration and ribavirin dose during sofosbuvir and ribavirin therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kozuka Ritsuzo, Hai Hang, Teranishi Yuga, Motoyama Hiroyuki, Kawamura Etsushi, Hagihara Atsushi, Uchida-Kobayashi Sawako, Morikawa Hiroyasu, Enomoto Masaru, Murakami Yoshiko, Kanada Norifumi, Tamori Akihiro
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 32 ページ: 1495～1502
  • DOI: 10.1111/jgh.13743
  • 査読あり
• [学会発表] C型肝炎の制圧に向けたDAA治療の進歩と問題点 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊川佳菜子、打田佐和子、田守昭博、河田則文
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会近畿支部例会シンポジウム
• [学会発表] Direct-acting antivirals (DAAs)治療例から見たHCV根絶を向けた課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 湯川芳美、小塚立蔵、田守昭博、河田則文
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会近畿支部例会シンポジウム
• [学会発表] C型肝炎に対する直接作用型抗ウイルス薬投与によるウイルス学的著効後肝がん肝切除例の臨床病理学的特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中肖吾、田守昭博、竹村茂一、濱野玄弥、倉島夕紀子、伊藤得路、江田将樹、青田尚哲、河田則文、久保正二
  • 学会等名: 第53回日本肝癌研究会シンポジウム
• [学会発表] Emerged NS5A RAS was associated with clinical course, and was not continuously predominant after DAA failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoang Hai、田守昭博、河田則文
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会ワーショップ
• [学会発表] Direct acting antivirals治療によるC型肝炎ウイルス排除後肝発癌についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 打田佐和子、田守昭博、河田則文
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会ワーショップ
• [学会発表] C型慢性肝疾患に対するDAA治療前後の短期的肝線維化改善効果について (2017)
  • 著者名/発表者名: 榎本大、田守昭博、河田則文
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会シンポジウム