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2016 年度 実施状況報告書

肝癌におけるヒストン修飾を介したエピゲノム変化の解析と新規治療の探索

研究課題

研究課題/領域番号 15K09021
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

齋藤 英胤  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80186949)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード肝細胞癌 / Nrf2 / HCV / NASH / microRNA-122 / EZH2 / 腸内細菌 / 胆汁酸
研究実績の概要

1. HPI細胞を使ったHCV増殖システムにおいて、Nrf2阻害薬brusatolを使用してNrf2の作用について検討した。その結果、CDDP, MMCとは異なり、Brusatolは細胞増殖抑制作用に加えてHCV-5'UTRやNS5Aの産生を有意に減少した。また、brusatolにはApoAの転写を抑制し、脂質代謝に影響することがわかった。Nrf2の抑制により脂質代謝を抑制し、さらにHCV RNA複製、HCV関連蛋白発現を抑制する機序が考えられた。
2. 培養肝癌細胞を用いHDAC阻害薬やDNAメチル化阻害薬等epigenome薬のテロメアあるいはテロメラーゼ活性に対する効果を検討した。その結果、培養細胞の種類によりテロメアの動向に違いがあることがわかり、HDAC阻害薬に共通の効果を見出すことはできなかった。
3. 味の素製薬(株)の開発したSTHD-01食を用いて、マウス飼育約10週目にはヒトのNASHに相当する肝組織が認められ、さらに長期(40週)に飼育することにより発癌イニシエーターを用いることなしに肝発癌が認められた。抗生物質同時投与によりNASHや肝発癌が抑制されることが明らかとなった。STHD-01食により、腸内Bacteroides, Clostridium cluster XVIIIが増加し、Strptococcus, Bifidobacterium, Prevotellaが減少した。抗生物質投与群では、総菌数が1/100程度に減少し、Enterococcusにて占められていた。STHD-01食飼育では、長鎖飽和脂肪酸の増加による核内受容体の刺激により肝内に炎症が惹起され、腸内に増えた菌により一次胆汁酸が二次胆汁酸に代謝されるが、抗生物資投与によりその割合が有意に減少した。飽和脂肪酸による慢性の炎症に加えて二次胆汁酸が発癌シグナルを惹起するものと考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1. NASHに伴うマウス発癌モデルを発癌イニシエーターを用いることなく作成することができた。
2. Nrf2, miR-122, EZH2の関連についてほぼ確定された。
3. テロメアの制御とepigenome制御については、一定の法則を見いだすことができなかった。

今後の研究の推進方策

今後は、動物モデルにおいて二次胆汁酸の刺激による発癌に至る細胞内シグナルを解明し、in vivoモデルにおけるNrf2、miR122、EZH2の発現との相関を検討する必要がある。現在、論文を作成中である。

次年度使用額が生じた理由

テロメア制御に関するヒストン脱アセチル化酵素阻害薬(HDACi)の効果についての検討から、HDACiに共通する、または、肝細胞癌に共通する制御が認められなかったため、本研究に使用する消耗品の購入が減少したため。

次年度使用額の使用計画

HPI細胞を用いた培養実験とマウス発癌実験に必要な消耗品として使用する予定である。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] The cluster microRNAs miR-194 and miR-215 suppress the tumorigenicity of intestinal tumor organoids.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakaoka T, Saito Y, Shimamoto Y, Muramatsu T, Kimura M, Kanai Y, Saito H.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1111/cas.13165

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Inhibition of DNA methylation suppresses intestinal Tumor Organoids by inducing an Anti-Viral response.2016

    • 著者名/発表者名
      Saito Y, Nakaoka T, Sakai K, Muramatsu T, Toshimitsu K, Kimura M, Kanai T, Sato T, Saito H.
    • 雑誌名

      Scientific Report

      巻: 6 ページ: 25311

    • DOI

      10.1038/srep25311

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] microRNA-mediated resistance to hypoglycemia in the HepG2 human hepatoma cell line.2016

    • 著者名/発表者名
      Ueki S, Murakami Y, Yamada S, Kimura M, Saito Y, Saito H.
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 16 ページ: 732-744

    • DOI

      10.1186/s12885-016-2762-7

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 高脂肪食・抗生物質によるマウス脂肪性肝疾患の病態変化に伴う肝内免疫細胞の検討.2016

    • 著者名/発表者名
      山田翔士、中本伸宏、金井隆典、齋藤英胤
    • 学会等名
      第53回日本消化器免疫学会総会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
    • 年月日
      2016-07-14 – 2016-07-15
  • [学会発表] 肝臓内免疫応答・免疫寛容病態への腸管相関を介した疾患特異的腸内細菌の関与.2016

    • 著者名/発表者名
      中本伸宏、谷木信仁、網谷猛、青木亮、海老沼浩、楮柏松、山口晃弘、志波俊輔、三宅麗、片山正、齋藤英胤、金井隆典.
    • 学会等名
      第53回日本消化器免疫学会総会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
    • 年月日
      2016-07-14 – 2016-07-15
  • [学会発表] 高脂肪食摂取時の脂肪組織における老化マーカー遺伝子の発現変化とDNAメチル化阻害薬の効果.2016

    • 著者名/発表者名
      木村真規、井手晴香、白井栄里奈、内田諒英、齋藤義正、齋藤英胤.
    • 学会等名
      第16回 日本抗加齢医学会総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2016-06-10 – 2016-06-12
  • [学会発表] Inhibition of DNA Methylation Suppresses Intestinal Tumor Organoids by Inducing an Anti-Viral Response.2016

    • 著者名/発表者名
      Saito Y, Sakai K, Toshimitsu K, Muramatsu T, Nakaoka T, Kimura M, Saito H.
    • 学会等名
      Annual Meeting of American Association for Cancer Research (AACR)
    • 発表場所
      ニューオリンズ(アメリカ)
    • 年月日
      2016-04-16 – 2016-04-20
    • 国際学会
  • [学会発表] Relationship between changing of gut microbiota and the pathogenesis of bile and fatty acids in a mouse model of non alcoholic steatohepatitis.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamada S, Watanabe M, Saito H.
    • 学会等名
      EASL International Liver Congress
    • 発表場所
      バルセロナ(スペイン)
    • 年月日
      2016-04-13 – 2016-04-17
    • 国際学会
  • [備考] 薬物治療学 慶應義塾大学薬学部

    • URL

      http://www.pha.keio.ac.jp/research/pt/index.html

  • [備考] がん幹細胞におけるエピゲノム異常を標的とした革新的な創薬研究

    • URL

      https://www.youtube.com/watch?v=QgmysbH_6_A

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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