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2017 年度 実績報告書

肝癌におけるヒストン修飾を介したエピゲノム変化の解析と新規治療の探索

研究課題

研究課題/領域番号 15K09021
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

齋藤 英胤  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80186949)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード肝細胞癌 / Nrf2 / HCV / NASH / 高脂肪食STHD-01 / 長鎖飽和脂肪酸 / 腸内細菌 / 胆汁酸
研究実績の概要

本年度は、C57BL/6に高脂肪食STHD-01を摂餌するだけでNASH様肝組織を経て、肝細胞癌が発生することが確認された。高脂肪食に抗菌剤カクテルを投与すると腸内細菌は減少し、数種のEnterococcus strainのみが腸内で生存した。STHD-01食では、脂肪酸延伸反応が進み肝内に長鎖飽和脂肪酸が多くなり炎症反応を強く惹起する一方、抗菌剤によりomega-3系脂肪酸が増加し炎症を鎮めた。胆汁酸解析によりSTHD-01食では、deoxycholate (DCA)など有害種二次胆汁酸が多かったのに対し、抗菌剤によりursodeoxycholate (UDCA)やtauro-UDCA (TUDCA)など無害種二次胆汁酸がほとんどを占めた。抗菌剤投与で残ったEnterococcusの中2strainにはDCAをUDCAやTUDCAに代謝する能力があった。肝内タンパク質発現を解析するとmTORのリン酸化が亢進しており、cholate, chano-DCA, DCAの中ではDCAにmTOR活性能が有意に高かった。また、抗生物質によりNrf2, NAD+, NADP+の発現、GSH/GSSG比が有意に高く抗酸化活性が亢進していた。
全体を通じて、HCV産生肝細胞におけるApoA転写亢進/脂肪蓄積、Nrf2の発現亢進、miR-122の転写低下、EZH2転写亢進から、脂肪化、Nrf2, miR-122, EZH2の発現間に相関があり、NASHを介した肝発癌でも同様の病態機序が働いていることが想定されin vivoにおけるNASH発癌モデルでの検証を試みた。ApoA亢進/脂肪化に伴うNrf2発現の刺激、そして脂肪代謝の亢進でepigeneticに悪性回路が形成されると考えられた。腸内細菌の変化による胆汁酸成分の変化がこの悪性回路を断ち切る一つの方法であることが考えられた。

  • 研究成果

    (30件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 2件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 6件、 招待講演 1件) 図書 (2件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] The University of Michigan(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      The University of Michigan
  • [雑誌論文] Bile acid metabolism regulated by the gut microbiota promotes non-alcoholic steatohepatitis-associated hepatocellular carcinoma in mice2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada S、Takashina Y、Watanabe M、Nagamine R、Saito Y、Kamada N、Saito H
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 9925-9939

    • DOI

      10.18632/oncotarget.24066

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Induction of differentiation of intrahepatic cholangiocarcinoma cells to functional hepatocytes using an organoid culture system2018

    • 著者名/発表者名
      Saito Y、Nakaoka T、Muramatsu T、Ojima H、Sukeda A、Sugiyama Y、Uchida R、Furukawa R、Kitahara A、Sato T、Kanai Y、Saito H
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 2821

    • DOI

      10.1038/s41598-018-21121-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nrf2-mediated anti-oxidant effects contribute to suppression of non-alcoholic steatohepatitis associated hepatocellular carcinoma in murine model2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada S、Kimura M、Saito Y、Saito H
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      巻: in press ページ: -

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gut microbiota-mediated generation of saturated fatty acids elicits inflammation in the liver in murine high-fat diet-induced steatohepatitis2017

    • 著者名/発表者名
      Yamada S、Kamada N、Amiya T、Nakamoto N、Nakaoka T、Kimura M、Saito Y、Ejima C、Kanai T、Saito H
    • 雑誌名

      BMC Gastroenterology

      巻: 17 ページ: 136

    • DOI

      10.1186/s12876-017-0689-3

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Commensal Lactobacillus Controls Immune Tolerance during Acute Liver Injury in Mice2017

    • 著者名/発表者名
      Nakamoto N、Amiya T、Aoki R、Taniki N、Koda Y、Miyamoto K、Teratani T、Suzuki T、Chiba S、Chu P-S、Hayashi A、Yamaguchi A、Shiba S、Miyake R、Katayama T、Suda W、Mikami Y、Kamada N、Ebinuma H、Saito H、Hattori M、Kanai T
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 21 ページ: 1215-1226

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2017.10.022

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Detection of bacterial DNA by in situ hybridization in patients with decompensated liver cirrhosis2017

    • 著者名/発表者名
      Usui S、Ebinuma H、Chu P-S、Nakamoto N、Yamagishi Y、Saito H、Kanai T
    • 雑誌名

      BMC Gastroenterology

      巻: 17 ページ: 106

    • DOI

      10.1186/s12876-017-0664-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] On-treatment decrease of NKG2D correlates to early emergence of clinically evident hepatocellular carcinoma after interferon-free therapy for chronic hepatitis C2017

    • 著者名/発表者名
      Chu P-S、Nakamoto N、Taniki N、Ojiro K、Amiya T、Makita Y、Murata H、Yamaguchi A、Shiba S、Miyake R、Katayama T、Ugamura A、Ikura A、Takeda K、Ebinuma H、Saito H、Kanai T
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 12 ページ: e0179096

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0179096

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Free cholesterol accumulation in liver sinusoidal endothelial cells exacerbates acetaminophen hepatotoxicity via TLR9 signaling2017

    • 著者名/発表者名
      Teratani T、Tomita K、Suzuki T、Furuhashi H、Irie R、Hida S、Okada Y、Kurihara C、Ebinuma H、Nakamoto N、Saito H、Hibi T、Miura S、Hokari R、Kanai T
    • 雑誌名

      Journal of Hepatology

      巻: 67 ページ: 780~790

    • DOI

      10.1016/j.jhep.2017.05.020

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Aberrant DNA Methylation as a Biomarker and a Therapeutic Target of Cholangiocarcinoma2017

    • 著者名/発表者名
      Nakaoka T、Saito Y、Saito H
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Science

      巻: 18 ページ: 1111

    • DOI

      10.3390/ijms18061111

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Decrease of platelet count predicts de novo hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients who achieved sustained virological effect under long-term nucleus(t)ide analogues.2017

    • 著者名/発表者名
      Miyake R, Chu P-S, Ikura A, Takeda K, Ugamura A, Shiba S, Yamaguchi A, Taniki N, Nakamoto N, Saito H, Kanai T.
    • 学会等名
      AASLD The Liver Meeting 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] Modification of the MELD score with serological fibrosis markers reflecting extracellular matrix remodeling improves prediction of outcomes in non-acetaminophen-associated acute liver failure2017

    • 著者名/発表者名
      Ugamura A, Chu P-S, Nakamoto N, Taniki N, Takeda K, Ebinuma H, Saito H, Kanai T.
    • 学会等名
      AASLD The Liver Meeting 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] Ferritin as a biomarker for detecting early recurrence of HCC after IFN-free DAAs: an observational study2017

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi A, Chu P-S, Nakamoto N, Ugamura A, Shiba S, Miyake R, Taniki N, Ebinuma H, Saito H, Kanai T.
    • 学会等名
      AASLD The Liver Meeting 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] Nicotinamide N-methyltransferase regulates hepatic immunity via gut-liver axis2017

    • 著者名/発表者名
      Taniki N, Nakamoto N, Mikami Y, Chu P-S, Ugamura A, Shiba S, Miyake R, Yamaguchi A, Amiya T, Ebinuma H, Saito H, Kanai T.
    • 学会等名
      AASLD The Liver Meeting 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] Gut microbiota-mediated changes in liver bile acids composition elicit mTOR signaling.2017

    • 著者名/発表者名
      Yamada S, Watanabe M, Saito H
    • 学会等名
      AASLD The Liver Meeting 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] Integrated collaboration of intestinal microbiota induces bacterial translocation and Th17 immune response in primary sclerosis cholangitis2017

    • 著者名/発表者名
      Nakamoto N, Aoki R, Sasaki N, Taniki N, Chu P-S, Yamaguchi A, Shiba S, Saito H, Sato T, Kanai, T.
    • 学会等名
      AASLD The Liver Meeting 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] 肥満細胞における老化関連遺伝子の発現変化とDNAメチル化阻害薬投与の影響2017

    • 著者名/発表者名
      木村真規、井出晴香、白井栄里奈、内田諒英、齋藤義正、Whitehead JP、齋藤 英胤
    • 学会等名
      日本肥満学会
  • [学会発表] NASHを背景とした肝発癌におけるケモカイン受容体CCR9の治療標的としての可能性2017

    • 著者名/発表者名
      三宅麗、中本伸宏、網谷猛、武田果林、伊倉顕彦、瀧本洋一、宇賀村文、片山正、志波俊輔、山口晃弘、谷木信仁、Chu P-S、齋藤 英胤、金井隆典
    • 学会等名
      日本消化器免役学会総会
  • [学会発表] 胆管がんオルガノイドにおける糖欠乏下での幹細胞性の増強2017

    • 著者名/発表者名
      吉川直、齋藤義正、齋藤 英胤
    • 学会等名
      日本癌学会学術総会
  • [学会発表] DNAメチル化阻害による抗ウイルス免疫応答の活性化を介した胆管がんオルガノイドの増殖抑制2017

    • 著者名/発表者名
      古川遼、齋藤義正、齋藤 英胤
    • 学会等名
      日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 高脂肪食負荷NASH-HCCモデルにおける腸内細菌叢代謝物と肝内免疫細胞の検討2017

    • 著者名/発表者名
      山田翔士、長峯僚吾、木村真規、齋藤義正、齋藤英胤
    • 学会等名
      日本薬学会関東支部大会
  • [学会発表] HCV関連肝細胞癌既往のある症例におけるDAA治療後早期再発因子の検討2017

    • 著者名/発表者名
      山口晃弘、Chu P-S、武田果林、宇賀村文、三宅麗、志波俊輔、谷木信仁、尾城啓輔、中本伸宏、海老沼浩利、齋藤英胤、金井隆典.
    • 学会等名
      日本肝臓学会総会
  • [学会発表] 急性肝不全を呈する急性肝炎様自己免疫性肝炎の予後予測因子についての解析2017

    • 著者名/発表者名
      尾城啓輔、中本伸宏、Chu P-S、宇賀村文、武田果林、三宅麗、志波俊輔、山口晃弘、谷木信仁、海老沼浩利、齋藤英胤、金井隆典.
    • 学会等名
      日本肝臓学会総会
  • [学会発表] かん(肝)細胞とかん(幹)細胞2017

    • 著者名/発表者名
      齋藤英胤
    • 学会等名
      日本抗加齢医学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 脂肪細胞における老化関連遺伝子の発言変化と高脂肪食摂取およびDNAメチル化阻害薬の影響2017

    • 著者名/発表者名
      木村真規、井出晴香、白井栄里奈、内田諒英、齋藤義正、齋藤 英胤
    • 学会等名
      日本抗加齢医学会総会
  • [学会発表] 腸管上皮オルガノイドにおけるエピゲノム変化に着目したステムセルエイジングの解明2017

    • 著者名/発表者名
      齋藤義正、内田諒英、村松俊英、木村真規、齋藤 英胤
    • 学会等名
      日本抗加齢医学会総会
  • [図書] やさしい臨床医学テキスト 第4版2018

    • 著者名/発表者名
      星 恵子、青山 峰芳、齋藤 英胤、増子 佳世、三木 知博、水谷 顕洋、武藤 章弘、山下 直美
    • 総ページ数
      540
    • 出版者
      薬事日報社
    • ISBN
      978-4-8408-1423-2
  • [図書] 成人看護[1] 第14版2018

    • 著者名/発表者名
      井関 治和、小澤秀樹、柿崎徹、加行淳子、釼持功、齋藤英胤、佐藤まゆみ、高島尚美、高橋正光、中村威、成毛聖夫、西尾和三、橋本千佳、南川雅子、宮澤光男、棟久恭子、森田南美恵、山口千恵子
    • 総ページ数
      427
    • 出版者
      医学書院
    • ISBN
      978-4-260-03180-6
  • [備考] 慶應義塾大学薬学部薬物治療学講座

    • URL

      http://www.pha.keio.ac.jp/reserach/pt/index.html

  • [備考] がん幹細胞におけるエピゲノム異常を標的とした革新的な創薬研究

    • URL

      https://www.youtube.com/watch?v=QgmysbH_6_A&t=82s

URL: 

公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-06-07  

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