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非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の肝線維化に果たすSynoviolinの役割を、マウスモデルを用いた研究により解明することが本研究の目的である。Synoviolinは、共同研究者らにより関節リウマチの病態形成に重要な役割を果たしている滑膜細胞に因んだ遺伝子として、世界で初めてクローニングされたERタンパクである。NAFLD・NASHの動物モデルの一つとして、C57BL/6マウスに対する生後3日でのstreptozotocinの投与により1型糖尿病を起こし、さらに、生後6週から高脂肪食を与えることによりNAFLD・NASHを起こさせるモデルが確立されている。同モデルを用いて、Synoviolinの特異的阻害剤であるLS-102を投与することにより、Synoviolinの作用の抑制がNAFLD・NASHにおける肝線維化の進行を抑制できる可能性について検証した。
生後3日でstreptozotocinを投与し、生後6週から高脂肪食を与え、さらに生後6週から生後11週までLS-102を週2回投与したLS-102投与群とLS-102非投与群のマウスを、生後12週において肝臓を摘出した。肝組織標本に対し、HE染色、エラスチカ・マッソン染色および銀染色を行った。肝の線維化の評価は、病理学的な定性的評価に加えて、一部の標本に対してはDefiniens Tissue Studioを用いた定量的評価を行った。さらに、抗Synoviolin抗体を用いた免疫染色を行った。
上記の染色標本に対する病理学的評価を、LS-102投与群とLS-102非投与群において比較した結果、LS-102投与群ではLS-102非投与群と比べて、肝線維化が低下している傾向が認められた。さらに、LS-102投与群ではLS-102非投与群と比較して、Synoviolinの発現が低下していた。
これらの結果から、LS-102の投与によりSynoviolinの作用を抑制することが、本研究で用いたNAFLD・NASHマウスモデルにおける肝線維化を低下させる可能性が示唆された。本研究の結果は、NAFLD・NASHにおける肝線維化の病態の解明につながることが期待される。
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