肝線維化・脂肪化の新規超音波診断法の開発と発癌予測・バイオマーカーの探索への展開

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09029
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 飯島 尋子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80289066)
• 研究分担者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420) ; 藤元 治朗 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (90199373)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肝線維化 / 肝脂肪化 / 超音波 / shear wave / Elastography / 肝発癌リスク

研究実績の概要

平成２７年までに行った簡便な肝線維化・脂肪化の超音波診断基準の作成と定量法の研究に基づき継続研究を行い、現在さらなる症例蓄積をしている。
簡便な肝発癌リスク予測の研究はこれまで得られた臨床例での約2800症例のデータを元に解析し以下に論文化した。Prediction of development of hepatocellular carcinoma using a new scoring system involving virtual touch quantification in patients with chronic liver diseases. J Gastroenterol. 2017 Jan;52(1):104-112。本論文では肝硬度であるVTQ (>1.33 m/s), FPG (≧110 mg/dl), sex (male), age (≧55 years), and α-fetoprotein (AFP) level (≧5 ng/ml) の組み合わせにより、それぞれの項目を１点とし５点が最も発癌リスクが高いことが明らかとなり、本法により発癌リスクを予測できる因子となることが明らかとなった。
肝線維化・脂肪化のステージ特異的遺伝子発現プロファイルの網羅的解析による肝発癌関連遺伝子・バイオマーカーの探索は、糖尿病肥満と関連する遺伝子を検索するために臨床検体の背景肝組織を用いた網羅的遺伝子解析を行った。その結果、糖尿病肥満と相関して高発現する遺伝子としてCTGFが同定された。共同研究者の田中真二により論文化された。Expression of connective tissue growth factor in the livers of non-viral hepatocellular carcinoma patients with metabolic risk factors. J Gastroenterology, 2016 Sep;51(9):910-22.
今後は糖尿病、肥満および脂肪肝症例を前向きに症例を蓄積し検証を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

簡便な肝線維化・脂肪化の超音波診断基準の作成と定量法の確立に関しては、前述のとおり線維化診断法は各機種とも確立した。全ての機種で同等の肝硬変の診断能が得られることが解った。今後広く一般社会に浸透するべく広報活動も行っていく必要があると考えている。世界に向け発信のためには多施設検討が必要と考え、国内15施設に提案し前向き共同研究を開始し症例蓄積中(現在６５６症例登録)である。また、現在複数機種での線維化診断に関しての研究内容は今年度中に論文化される予定である。
機器メーカーと協力して、脂肪化定量の手法が確立した。組織脂肪定量化は病理医と共同し検討中であり、研究は順調に進んでいる。さらに動物実験にて検証を進める。
発癌リスク遺伝子プロファイルに関してはCTGFが重要であることが示され、次年度はさらに脂肪肝、肥満、糖尿病患者を前向きに検討していく予定としている。

今後の研究の推進方策

研究は順調に進行し、論文化も行って来た。次年度は脂肪肝の研究を継続し、さらに糖尿病、肥満、脂肪肝患者からの発癌リスク、さらに再発リスクを検討予定としている。線維化診断法は確立した、全ての機種で同等の肝硬変の診断能が得られることが明らかになった。現在論文化をしている。
脂肪化定量は周波数2MHzと4MHzで特に新しい機器を用いず脂肪減衰量を測定し組織との対比検討を行っているが、組織脂肪定量化は病理医と共同し検討中である。既知のFibroScanによるCAP値との定比検討を予定したい。
発癌リスク遺伝子プロファイルに関しては、CTGFが同定された、これらは脂肪肝、糖尿病、肥満患者での発癌リスク、再発リスクにつながるかの検討を予定している。

次年度使用額が生じた理由

引き続き肝生検ならびに手術症例の肝線維化・脂肪化の検討のため組織標本の対比検討を予定している。免疫組織染色ならびに画像解析を必要とする。病理医が一括して組織を検討することが所見のばらつきを無くし、また免疫組織抗体が高額なため組織染色を一度に行うことが予算圧縮につながり標本と保存し一括して免疫組織染色を行うため繰り越し来年度執行予定である。同様の理由で動物実験も一括して病理医が検討予定である。

次年度使用額の使用計画

肝組織の線維化脂肪減衰の臨床的検討ならびにラットによる実験的検討を行う。臨床検体については現在保存中の組織を一括し各種グレードの脂肪肝モデルを作成し組織との検討を行う予定である。組織はHE染色の他、線維化診断のため、マッソントリクローム染色、脂肪染色は現在のところ免疫染色を予定している。組織データを病理医との検討のためデジタルで保存するため保存媒体を購入する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of development of hepatocellular carcinoma using a new scoring system involving virtual touch quantification in patients with chronic liver diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Iijima H, Tada T, Kumada T, Nishimura T, Nakano C, Kishino K, Shimono Y, Yoh K, Takata R, Ishii A, Takashima T, Sakai Y, Aizawa N, Nishikawa H, Ikeda N, Iwata Y, Enomoto H, Hirota S, Fujimoto J, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 52(1) ページ: 104-112
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1228-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical implication of serum Wisteria floribunda Agglutinin-Positive Mac-2-binding protein in treatment naïve chronic hepatitis B. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Nishikawa H, Enomoto H, Iwata Y, Kishino K, Shimono Y, Hasegawa K, Nakano C, Takata R, Nishimura T, Yoh K, Aizawa N, Sakai Y, Ikeda N, Takashima T, Iijima H1 Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 47 ページ: 204-215
  • DOI: 10.1111/hepr.12703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proposal of a predictive model for advanced fibrosis containing Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2-binding protein in chronic hepatitis C. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Takata R, Enomoto H, Kazunori Y, Kishino K, Shimono Y, Iwata Y, Hasegawa K, Nakano C, Nishimura T, Aizawa N, Sakai Y, Ikeda N, Takashima T, Ishii A, Iijima H, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 47（3） ページ: E74-E84
  • DOI: 10.1111/hepr.12724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement in the Amino Acid Imbalance in Hepatitis C Virus Infected Patients After Viral Eradication by Interferon Treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H, Nishikawa H, Ikeda N, Aizawa N, Sakai Y, Yoh K, Takata R, Hasegawa K, Nakano C, Nishimura T, Ishii A, Takashima T, Iwata Y, Iijima H, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Hepat Mon. 巻: 16（6） ページ: e35824
  • DOI: 10.5812/hepatmon.35824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of serum Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein and serum interferon-γ-inducible protein-10 in primary biliary cirrhosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Enomoto H, Iwata Y, Hasegawa K, Nakano C, Takata R, Nishimura T, Yoh K, Aizawa N, Sakai Y, Ikeda N, Takashima T, Ishii A, Iijima H, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46（6） ページ: 575-583
  • DOI: 10.5812/hepatmon.35824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of serum Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein level and high-sensitivity C-reactive protein concentration in autoimmune hepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Enomoto H, Iwata Y, Hasegawa K, Nakano C, Takata R, Nishimura T, Yoh K, Aizawa N, Sakai Y, Ikeda N, Takashima T, Iijima H, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46（7） ページ: 613-621
  • DOI: 10.1111/hepr.12596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computer-aided diagnosis for estimating the malignancy grade of hepatocellular carcinoma using contrast-enhanced ultrasound: an ROC observer study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Shiraishi J, Tanaka H, Tsuchiya K, Aso K, Kobayashi Y, Iijima H, Moriyasu F.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 36（7） ページ: 1026-1032
  • DOI: 10.1111/liv.13043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Wisteria floribunda Agglutinin-Positive Mac-2-Binding Protein in Patients with Hepatitis C Virus-Related Compensated Liver Cirrhosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Takata R, Nishikawa H, Enomoto H, Ishii A, Iwata Y, Miyamoto Y, Ishii N, Yuri Y, Nakano C, Nishimura T, Yoh K, Aizawa N, Sakai Y, Ikeda N, Takashima T, Iijima H, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 17（9） ページ: E1500
  • DOI: 10.3390/ijms17091500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of serum wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2-binding protein level in non-alcoholic steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Enomoto H, Iwata Y, Kishino K, Shimono Y, Hasegawa K, Nakano C, Takata R, Yoh K, Nishimura T, Aizawa N, Sakai Y, Ikeda N, Takashima T, Ishii A, Iijima H, Nakamura H, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46（12） ページ: 1194-1202
  • DOI: 10.1111/hepr.12662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2-binding protein for patients with chronic hepatitis B and C: a comparative study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Enomoto H, Iwata Y, Kishino K, Shimono Y, Hasegawa K, Nakano C, Takata R, Nishimura T, Yoh K, Ishii A, Aizawa N, Sakai Y, Ikeda N, Takashima T, Iijima H, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 23（12） ページ: 977-984
  • DOI: 10.1111/jvh.12575
  • 査読あり
• [学会発表] The diagnostic accuracy for liver fibrosis using shear wave elastography according to etiology of liver disease and the presence or absence of anti-viral therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nishimura,Chikage Nakano,Yuho Miyamoto,Noriko Ishii,Yukihisa Yuri,Tomoko Aoki,Kunihiro Hasegawa,Ryo Takata,Kasunori Yo,Akio Ishii,Tomoyuki Tkashima,Yoshiyuki Sasaki,Nobuhiro Aizawa,Naoto Ikeda, Hiroki Nishikawa, Yoshinori Iwata, Hirayuki Enomoto,Seiichi Hirota,Jiro Fujimoto,Shuhei Nishiguchi,Hiroko Iijima.
  • 学会等名: The 67rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases（AASLD2016）
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Shear wave elastography による肝腫瘍診断. (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村 貴士, 西口 修平, 飯島 尋子.
  • 学会等名: 第20回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-06
• [学会発表] 糖尿病を有する肝線維化進展例は肝癌高リスク群である. (2016)
  • 著者名/発表者名: 青木 智子, 西口 修平, 飯島 尋子.
  • 学会等名: 第20回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-06
• [学会発表] Contrast enhanced ultrasound in the diagnosis of hepatocellular. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nishimura, Iijima Hiroko.
  • 学会等名: The 12th Single Topic Conference
  • 発表場所: Hotel Nikko Kanazawa（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2016-09-22 – 2016-09-23
  • 国際学会
• [学会発表] The differential diagnostic ability of hepatocellular carcinoma using shear wave elastoglaphy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nishimura, Chikage Nakano, Tomoko Aoki, Nobuhiro Aizawa, Hiroki Nishikawa, Hirayuki Enomoto, Esuto Hatano, Seiichi Hirota, Jiro Fujimoto, Shuhei Nishiguchi, Hiroko Iijima.
  • 学会等名: The 12th Single Topic Conference
  • 発表場所: Hotel Nikko Kanazawa（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2016-09-22 – 2016-09-23
  • 国際学会
• [学会発表] 門脈圧亢進症における肝脾の線維化の超音波画像診断. (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯島 尋子, 近藤 礼一郎, 西村 純子, 西村 貴士, 中野 智景, 會澤 信弘, 池田 直人, 西口 修平, 廣田 誠一, 矢野 博久, 鹿毛 政義.
  • 学会等名: 第23回日本門脈圧亢進症学会総会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-09-09 – 2016-09-10
• [学会発表] 超音波shear wave法と肝内脈管到達時間からみた門脈圧亢進症. (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村 貴士, 中野 智景, 青木 智子, 石井 昭生, 會澤 信弘, 岩田 恵典, 榎本平之, 西口 修平, 飯島 尋子.
  • 学会等名: 第23回日本門脈圧亢進症学会総会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-09-09 – 2016-09-10
• [学会発表] 肝線線維化診断と発癌. (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯島 尋子
  • 学会等名: 第65回日本医学検査学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-09-03 – 2016-09-04
• [学会発表] 2D-Shear wave ElastographyによるDispersion(粘性)Imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯島 尋子.
  • 学会等名: 第89回日本超音波医学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-05-27 – 2016-05-29
• [学会発表] Shear wave法６機種による肝繊維化診断能とetiology 別肝繊維化の検討. (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村 貴士, 西口 修平，飯島 尋子.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] 慢性Ｂ型肝炎における肝脂肪化の検討. (2016)
  • 著者名/発表者名: 会澤 信弘, 飯島 尋子, 西口 修平.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] SVR後肝癌例はIFN治療前後の肝硬度が高い. (2016)
  • 著者名/発表者名: 青木 智子, 飯島 尋子, 西口 修平.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] NASH症例のKupffer貧食能は可逆性である. (2016)
  • 著者名/発表者名: 青木 智子, 飯島 尋子, 西口 修平.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] 肝細胞腺腫４例の画像検査と病理組織学的検討. (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村 貴士, 西口 修平，飯島 尋子.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] The latest in the noninvasive diagnosis of liver diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iijima Hiroko.
  • 学会等名: JSGE-APAGE Joint Conference The 7th Asian Pacific Topic Conference.
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-04-19 – 2016-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] Usefulness of non-invasive assessment of liver fibrosis using six defferent ultrasound elastography devices in patients with chronic hepatitis and the difference of liver stiffness between HBV-related chronic hepatitis and non-HBV-related chronic hepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Takashi, Aoki Tomoko, Nakano Chikage, Kishino Kyohei, Shimono Yoshihiro, Hasegawa Kunihiro, Takata Ryo, Yo Kazunori, Takashima Tomoyuki, Aizawa Nobuhiro, Ikeda Naoto, Iwata Yoshinori, Nishikawa Hiroki, Enomoto Hirayuki,Hirota Seiichi, Fujimoto Jiro, Nishiguchi Shuhei, Iijima Hiroko.
  • 学会等名: JSGE-APAGE Joint Conference The 7th Asian Pacific Topic Conference.
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-04-19 – 2016-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] 非侵襲的肝線維化診断法shear wave法を用いた肝線維化の検討． (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村 貴士，青木 智子，中野 智景，會澤 信弘，池田 直人，西川 浩樹，岩田 恵典，榎本 平之，西口 修平，飯島 尋子.
  • 学会等名: 第113回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2016-04-15 – 2016-04-17
• [図書] 新版 放射線医科学―生体と放射線・電磁波・超音波― (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯島 尋子.
  • 総ページ数: 192
  • 出版者: 医療科学社