遊離コレステロール由来シグナル制御に基づいた、脂肪肝炎・肝臓癌新規治療法の確立

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09031
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究
• 研究代表者: 冨田 謙吾 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 病院 内科, 講師 (50317129)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝臓癌 / コレステロール / 細胞老化

研究実績の概要

肝星細胞を含む肝類洞壁細胞は、肝臓病進展のみならず肝発癌微少環境形成に重要な役割を果たすが、細胞内遊離コレステロール蓄積は、細胞外コレステロールレベルとは独立した形で、肝類洞壁細胞性状変化を引き起こしそれらの病態を修飾する。我々は、各肝類洞壁細胞の遊離コレステロール蓄積が、NASH・肝線維化・肝臓癌の病態機序に及ぼす役割を詳細に解析し、併せて細胞老化との相関も明らかにすることを目的としている。ABCA1により、肝星細胞から遊離コレステロールが排出される。実際に、ABCA1欠損マウスでは、肝星細胞に遊離コレステロールが蓄積することを我々は確認した。まず我々は、野生型マウスとABCA1欠損マウスとに、２４週間高脂肪食を摂餌させることにより、非アルコール性脂肪肝炎モデルを作成した。また、野生型マウスとABCA1欠損マウスとを、１２週間のメチオニン・コリン欠損食摂餌モデルや、２２週間のコリン欠乏食摂餌モデルに供することによっても、非アルコール性脂肪肝炎モデルを作成した。これらの非アルコール性脂肪肝炎モデルで、ABCA1欠損による肝星細胞の遊離コレステロール蓄積が、脂肪肝・肝障害・肝臓線維化を含む肝臓病態に及ぼす影響について、組織学的・血清学的に現在評価検討し、詳細な解析を施行中である。
これらの非アルコール性脂肪肝炎モデルでは、ABCA1欠損による肝星細胞の遊離コレステロール蓄積が、肝星細胞のTLR4シグナル増強を介して病態に関与する可能性が示唆されるデータが得られている。また、肝臓癌モデルを作成し（生後２週間でDEN投与、その後高脂肪食を摂食させるモデル）、肝臓癌病態に及ぼす影響についても詳細な解析を施行中である。さらに細胞老化と遊離コレステロール蓄積の病態に及ぼす影響についても、同様の解析を施行し、その詳細を解析中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成２８年度は、主にABCA1欠損マウスを用いた解析を施行し、順調に計画は進行している。

今後の研究の推進方策

今後は、平成２８年度の解析を進展させるとともに、細胞老化モデルを用いた解析も施行していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

本年度は、主に動物モデルの作成を中心に施行したため、使用額が予想より少なくなった。

次年度使用額の使用計画

次年度は、作成した動物モデルの解析のため、次年度使用額を使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Uric acid ameliorated indomethacin-induced enteropathy in mice through its antioxidant activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasutake Y, Tomita K, Higashiyama M, Furuhashi H, Shirakabe K, Takajo T, Maruta K, Sato H, Narimatsu K, Yoshikawa K, Okada Y, Kurihara C, Watanabe C, Komoto S, Nagao S, Matsuo H, Miura S, Hokari R.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.13785.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Psychological stress exacerbates NSAID-induced small bowel injury by inducing changes in intestinal microbiota and permeability via glucocorcitoid receptor signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Kurihara C, Furuhashi H, Takajo T, Maruta K, Yasutake Y, Sato H, Narimatsu K, Okada Y, Higashiyama M, Watanabe C, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Miura S, Tajiri H, Hokari R.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 52 ページ: 61-71
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1205-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet interaction with lyphatics aggravates intestinal inflammation by suppressing lymphangiogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Higashiyama M, Hozumi H, Sato S, Furuhashi H, Takajo T, Maruta K, Yasutake Y, Narimatsu K, Yoshikawa K, Kurihara C, Okada Y, Watanabe C, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Miura S, Hokari R.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 311 ページ: G276-G285
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00455.2015.
  • 査読あり