代謝機構および間質との相互関連解明による膵癌幹細胞を標的とした治療法の確立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09055
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 佐藤 賢一 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (10282055)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 膵癌 / 癌幹細胞 / 癌代謝

研究実績の概要

本研究は、膵癌幹細胞と通常癌幹細胞のエネルギー獲得機構の相違、癌間質細胞が与える影響の違いを明らかにするため以下の解析を行うことを目的としている：1)ヒト膵癌組織を免疫不全マウス皮下に移植作製したPatient-derived xenograft(PDX)にPKM2siRNAを導入し、残存した細胞（癌幹細胞が濃縮）と起源細胞の代謝様式、分子発現様式の相違をメタボローム、マイクロアレイなどを用い網羅的に解析する；2)遺伝子改変膵癌マウス(Pdx1-Krasマウス)とPKMの発現型がPKM1に固定されているPKM1ノックインマウスあるいはPKM2ノックインマウスと掛け合わせ、代謝の変化が癌化・進展に与える影響を解明する；3）癌間質の性質に重要な役割を演じているPeriostinノックアウト(PTON-KO)マウスと遺伝子改変膵癌マウスを交配させ、間質の膵癌化・進展に対する影響を明確にする； 4)これらの結果を踏まえ、膵癌幹細胞に対する治療法を確立させる。本研究機関を通して以下の点を明らかにした：1)PKM2si膵癌細胞株を樹立し、PKM2の発現が減弱すると、膵癌増殖能や移動能が低下すること、xenograftにおいて発育が抑制されることを明らかにした。また、この細胞とコントロール細胞の代謝の相違を明らかにするためメタボローム解析を行ったところ、PKM2発現抑制によってピルビン酸とポリアミンが減少することを示した；2)PKM1ノックインマウスとPKM1ノックインマウスとPdx1-krasマウスの掛け合わせマウスの交配によるマウスを作製したが、期間内においてそれらマウスに発現系の差異を認めなかった。3)PeriostinノックアウトマウスとPdx-Krasマウスの交配した結果、期間内ではPeriostinノックアウトマウスの膵癌発症がやや遅れていた。

研究成果

• [雑誌論文] Pyruvate kinase type M2 contributes to the development of pancreatic ductal adenocarcinoma by regulating the production of metabolites and reactive oxygen species. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Tanuma N, Shibuya R, Shiroki T, Abue M, Yamamoto K, Miura K, Yamaguchi K, Sato I,Tamai K, Satoh K.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 52 ページ: 881-891
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4258
  • 査読あり