研究課題
当初の研究概要:1)特発性拡張型心筋症患者(DCM)におけるALDH2遺伝子多型と薬剤効果および予後の関係:広島大学病院および関連施設でDCMと診断され、新規に心不全治療を導入される患者を対象とする。ALDH2遺伝子多型を調査すると同時に、RAS 阻害薬の有効性と心事故発生率を3年間に亘り前向きに調査する。2)特発性拡張型心筋症患者(DCM)から得たiPS 誘導心筋細胞を用いた4HNE産生・アポトーシスとALDH2遺伝子多型との関係:CM患者のうち同意が得られた一部対象において、末梢血白血球からiPS細胞を誘導する。同iPS 細胞から再誘導した心筋細胞を用いて、H2O2やアンジオテンシンによる酸化ストレス負荷時の4HNE産生量と心筋細胞アポトーシス誘導量を定量する。アンジオテンシン負荷実験を施行し、ALDH2活性が重大な病態進行因子であることを示す。平成27年度に新たに判明したこと:心不全の増悪因子であり同時に心不全によって誘発される代表的な不整脈である心房細動(AF)罹患患者のALDH2 遺伝子多型を調査した。2009年~2013年の間にカテーテルアブレーションを施行したAF患者577例(男性427例、平均年齢61±11歳)とAFを有さない健常者1935例(男性881例、平均年齢36±15歳)でrs671(ALDH2(Glu487Lys))保因割合を調査比較した。仮説に反して、AF例でALDH2マイナーアレルAは少なかった。さらに、孤立性AF例(高血圧、器質的心疾患なし、年齢≦65歳)182例を抽出し、非AFのコントロール914例と同様の比較検討を行ったが、同様の結果が得られた。飲酒量とAFとの関連は以前より報告されているが、今回の検討でも、ALDH2、ADH1BSNP genotypeと飲酒量との関連性が示された。
1: 当初の計画以上に進展している
既知の情報から推定したALDH2と酸化ストレス、それらの結果としての慢性循環器疾患の発症という構図が、心房細動を対象とすることで否定された。否定されただけではなくそれとは真逆の相関関係が得られた。遺伝子解析上の差異は極めて大きく単なる実験誤差やサンプリングエラーではないため、ALDH2マイナーアレルは日本人も含めアジア人で心血管系に保護的な役割をになっているのかもしれない。
上記心房細動患者群において、以下のSNPについて網羅的に検索を実施する。rs28999113:APRT(Adenine phosphoribosyltransferase) rs1801133:MTHFR(Methylenetrahydrofolate Reductase、rs138687036:G6PD(Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase、rs80338943:GJB2 delation(Connexin 26)、rs671:ALDH2(Aldehyde Dehydrogenase)、rs1229984:ADH(Alcohol Dehydrogenase)、rs429358:ApoE4(Apolipoprotein E)、rs7412:ApoE2(ApoE2(Apolipoprotein E)アルコール心筋症モデル動物を用いて、ALDH2 (Glu487Lys)の心臓特異的強発現を行い、不整脈誘発についてと、酸化ストレスとの関係を実験的に調査する。
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