遺伝性洞性徐脈の新規因子同定および予防医学への応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09111
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 山崎 悟 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70348796)
• 研究分担者: 北風 政史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究開発基盤センター, 部長 (20294069)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 臨床遺伝 / 洞性徐脈 / ゲノム / 循環器 / 刺激伝導組織

研究実績の概要

昨年度の段階で、洞性徐脈家系を用いた解析を行ったところ、ある種のカリウムチャネルをコードする遺伝子Xの変異の同定に成功し、電気生理学的解析により遺伝子Ｘの産物である変異チャネルの異常活性化が示された。また遺伝子Xのヒトの変異を導入したトランスジェニックゼブラフィッシュを作成し、病態の再現性について検討したところ、心房が肥大し、心拍数が減少する、という結果を得た。本年度は、上記のチャネルに対して選択的阻害活性を持つ化合物Ｙに着目し、薬理学的解析を行った。また、疾患モデル動物における生体内薬効解析を行うため、化合物Ｙ投与前後での心拍解析を行った。電気生理学的実験の結果、チャネルの異常活性化が見られる変異チャネルは、化合物Ｙの作用によりその電流が強く抑制された。なお、化合物Ｙは変異型チャネルのみならず野生型に対しても高い親和性と濃度依存性の阻害効果を認めた。続いて、in vivoにおける化合物Ｙの効果をみるため、水溶液中に化合物Ｙを入れて心拍解析を行った。その結果、変異型ゼブラフィッシュの心拍数を有意に上昇させることができた。
遺伝性洞性徐脈の新たな原因として、ある種のカリウムチャネルをコードする遺伝子Xの新規遺伝子変異を同定し、本チャネルの異常活性化が洞性徐脈の原因となることを見出した。本チャネルの選択的阻害薬は異常活性化を示す変異型チャネルに対しても高い阻害活性を示し、同チャネル変異を導入した疾患モデル動物においても有効性を示したことから、洞性徐脈に対する新規の分子標的治療薬になり得ることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of cardiac myosin light chain kinase gene mutation on development of dilated cardiomyopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hodatsu A, Fujino N, Uyama Y, Tsukamoto O, Imai-Okazaki A, Yamazaki S, Seguchi O, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S, Yamagishi M.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 2 ページ: 406-415
  • DOI: doi: 10.1002/ehf2.12410. Epub 2019 Jan 28.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 Potassium Channels as Novel Molecular Targets in Bradyarrhythmias and Atrial Fibrillation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada N, Asano Y, Fujita M, Yamazaki S... Kitakaze M, Takashima S.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 ページ: 2157-2169
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036761.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dipeptidyl peptidase-IV inhibitor improves diastolic dysfunction in Dahl salt-sensitive rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Ito S, Asakura M, Min KD, Fu HY, Imazu M, Hitsumoto T, Takahama H, Shindo K, Fukuda H, Yamazaki S, Asanuma H, Kitakaze M.
  • 雑誌名: J Molecular and Cellular Cardiology 巻: 129 ページ: 257-265
  • DOI: doi: 10.1016/j.yjmcc.2019.03.009. Epub 2019 Mar 14.
  • 査読あり
• [学会発表] 家族性洞結節および心房徐脈性不整脈における治療標的を提供するアセチルコリン活性化カリウムチャネルにおける病原性突然変異 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山崎 悟、山田憲明、朝野仁裕、北風 政史、高島 成二
  • 学会等名: 第95回 日本生理学会大会
  • 招待講演