妊娠高血圧症候群に合併した周産期心筋症の発症機序と血管障害性マーカーの探索研究

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09112
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 神谷 千津子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医師 (10551301)
• 研究分担者: 石田 充代 (大橋 充代) 国立研究開発法人成育医療研究センター, バイオバンク, 共同研究員 (20445860) [辞退] ; 大谷 健太郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (50470191) ; 神谷 厚範 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (30324370) ; 池田 智明 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80202894)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 心疾患 / 妊娠・出産

研究実績の概要

周産期心筋症は、心疾患の既往のない妊産褥婦に突然発症する原因不明の心不全である。これは健康な女性の妊娠出産を脅かす大きな問題であるが、産科と循環器科の境界にある疾患のため、産科医師にも循環器科医師にも疾患の存在や概念すら十分には周知されていない。本研究班は、国内唯一の周産期心筋症研究を行っており、これまで、臨床疫学研究・モデル動物による病態解明研究などを行ってきた。本研究は、次段階の取り組みとして、診断遅延に陥りがちな周産期心筋症の発症過程を解明するため、①周産期心筋症の発症リスク因子(妊娠高血圧症候群や心筋症家族歴など)を持つ妊産褥婦を対象に心機能や心不全マーカー測定を行う前向き臨床試験を行い、②特異な診断検査のない周産期心筋症における、血管障害性診断バイオマーカー（ペプチドとmicroRNA等）の網羅的探索を実施する。
前向き臨床試験では、現在全国12病院の研究協力を得、平成27年度に約100症例の検討を終えた。うち2例で周産期心筋症と診断しており、今後3年で、協力施設を20程度に増やし、1000症例の登録、解析を予定している。
血管障害性診断バイオマーカーの探索では、Vasoinhibin測定を継続し、測定kitの開発を検討している。また、これまでに蓄積した患者検体で、H28年度に、sFLT1, PIGF, 線維化マーカーなどの測定を予定している。患者DNA検体の米独との国際共同研究では、3か国に共通して、1～2割の患者に拡張型心筋症に関連した遺伝子変異を認め、平成28年1月にNew England Journal of Medicineに報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

①妊娠高血圧症候群患者が周産期心筋症を発症する臨床過程を調べるための前向き臨床試験：平成27年、12施設で研究を開始した（UMIN-CTR ID 000020345)。データ登録用サーバーを設立し、共同研究者がデータを随時登録、データクリーニング後、共同研究者内でデータ共有できるシステムを構築した。平成28年3月までに約100例の症例を得た（うち2名が心筋症発症）。
②周産期心筋症における診断バイオマーカーの網羅的探索：これまでの集積した52患者の急性期検体で、心不全に関与する血液生化学検査を行い、結果は以下のようであった。BNP 950.7 ± 99.1 pg/ml, トロポニンT 0.053 ± 0.015 ng/ml, アドレナリン 33.8 ± 8.7 pg/ml, ノルアドレナリン 369.3 ± 79.9 pg/ml, ドーパミン 78.9 ± 55.1 pg/ml (カテコラミン治療を行っている5人を除外), レニン活性 3.7 ± 0.7 ng/ml/h, アルドステロン 105.4 ± 16.6 pg/ml, プロラクチン 127.7 ± 15.2 ng/ml. 全検体での平均CRP 値は 2.29 ± 0.37 mg/dlであったが、分娩2週以内の患者を除外すると0.81 ± 0.18 ml/dlと軽度増加にとどまっていた。また、血管障害因子であるバソインヒビンにおいても、正常妊産褥婦に比較し、心筋症患者で有意に増加していることを確認した。結果は2016年2月に国際学会で発表を行った(The 4th international meeting of Cardiac Problems in Pregnancy, USA)。また、国際協力のもとに、患者の1－2割がDCM関連遺伝子変異を持つことも明らかにした。
以上から、研究計画は順調に遂行できていると考える。

今後の研究の推進方策

①妊娠高血圧症候群患者が周産期心筋症を発症する臨床過程を調べるための前向き臨床試験：今後1000症例を目標に、研究協力施設を20程度に増加するよう検討している。本研究結果により、周産期心筋症のハイリスク妊婦において、いつ、どのような検査を施行したら、早期診断に結び付けられるかを検討する。また、共同研究により、24時間血圧変動や血管検査を合わせて行い、心筋症発症者と非発症者との比較を行う。
②周産期心筋症における診断バイオマーカーの網羅的探索：基礎動物実験や病理組織研究から得られた成果をもとに、炎症性マーカーや線維化マーカー、ホルモン関連マーカーを中心に、測定を予定している。また、最大危険因子である妊娠高血圧症候群に焦点を当て、心筋症発症患者と非発症患者での次世代シーケンサーによるDNA解析を予定する。また、新たにRNA検体の収集体制構築を行っている。

次年度使用額が生じた理由

実験消耗品の購入に際し、研究計画時点で予定していた金額より安価に抑えられたため残金が生じることとなった。

次年度使用額の使用計画

検体測定に必要な試薬類や外注検査費、モデル動物の購入、関連学会参加のための旅費・参加費、論文化の際の英文添削費用、研究補助者への謝金、協力施設からの検体送付にかかる費用などに使用を予定している。備品等の購入は予定していない。

備考

周産期心筋症全国研究ホームページ
PREACHER
http://周産期心筋症.com/

研究成果

• [国際共同研究] ペンシルベニア大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ペンシルベニア大学
• [国際共同研究] ハノーバー大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ハノーバー大学
• [雑誌論文] Shared Genetic Predisposition in Peripartum and Dilated Cardiomyopathies (2016)
  • 著者名/発表者名: Ware JS, Li J, Mazaika E, Yasso CM, DeSouza T, Cappola TP, Tsai EJ, Hilfiker-Kleiner D, Kamiya CA, Mazzarotto F, Cook SA, Halder I, Prasad SK, Pisarcik J, Hanley-Yanez K, Alharethi R, Damp J, Hsich E, Elkayam U, Sheppard R, Kealey A, Alexis J, Ramani G, Safirstein J, Boehmer J, Pauly DF, Wittstein IS, et al
  • 雑誌名: The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE 巻: 374（3） ページ: 233-241
  • 国際共著
• [雑誌論文] Elevated Vasoinhibin Derived from Prolactin and Cathepsin D Activities in Sera of Patients with Preeclampsia (2015)
  • 著者名/発表者名: 12)Ryojun Nakajima, Michiyo Ishida, Chizuko A. Kamiya, Jun Yoshimatsu, Mika Suzuki, Asuka Hirota, Tomoaki Ikeda, Toshio Harigaya
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 38(12) ページ: 899-901
• [雑誌論文] 周産期心筋症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神谷 千津子
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 巻: 64（2） ページ: 167-173
• [雑誌論文] 特集－希少な心血管疾患を見直す－周産期（産褥）心筋症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神谷 千津子
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 78（4） ページ: 360-365
• [学会発表] 周産期心筋症の最新知見～病因から治療まで～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 神谷 千津子
  • 学会等名: 第8回Sapporo Metabolic ＆ CV Forum
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2015-11-26 – 2015-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] 周産期心筋症における抗プロラクチン療法と心機能予後：全国他施設前向き共同研究途中経過報告 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神谷 千津子
  • 学会等名: 第37回心筋生検研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-11-15 – 2015-11-15
• [学会発表] 妊娠高血圧症候群における心血管パラメーターの変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神谷 千津子
  • 学会等名: 第36回日本妊娠高血圧学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-11
• [学会発表] 周産期心筋症における抗プロラクチン療法の有効性について：全国多施設向き共同研究途中経過報告 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神谷 千津子
  • 学会等名: 第一回日本心筋症研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-04 – 2015-07-04
• [学会発表] Effects of Anti-prolactin Therapy and Prolactin Fragment Values in Patients with Peripartum Cardiomyopathy～Results From a Nationwide Prospective Study on Peripartum Cardiomyopathy in Japan～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 神谷 千津子
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [学会発表] 周産期の循環器疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神谷 千津子
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [図書] 産科診療Q&A Q38 周産期心筋症と診断されました。治療法と予後について解説してください (2015)
  • 著者名/発表者名: 板倉敦夫編著 神谷千寿子
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: 中外医学者
• [備考] PREACHER2
  • URL: https://www.ahit.co.jp/preacher2/
• [備考] PREACHER（備考欄にURL記載）