エクソームシーケンスを用いた新規高比重リポ蛋白代謝制御因子の発見とその機能解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09118
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 川尻 剛照 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345637)
• 研究分担者: 野原 淳 金沢大学, 保健管理センター, 助教 (50313648) ; 多田 隼人 金沢大学, 附属病院, 助教 (90623653)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 高比重リポ蛋白 / 動脈硬化 / 全エクソームシーケンス

研究実績の概要

動脈硬化症予防を目的に、症例に立脚した高比重リポ蛋白（HDL）代謝異常症の病態解明を目指した研究を引き続き行った。発端者は①著明な高HDLコレステロール血症（170mg/dL）と②著明な低HDLコレステロール血症2例である。
まず、②低HDLコレステロール血症2例（症例１：28歳女性、HDLコレステロール値2mg/dL、症例２：35歳女性、同6mg/dL）とその家族を全エクソームシーケンス法で解析した。症例１はABCA1遺伝子c.6230C>A/c.6137G>Aのコンパウンドヘテロ接合体、症例２もABCA1遺伝子c.2842G>A/c.1130C>Tのコンパウンドヘテロ接合体と診断された。いずれも既知の遺伝子異常によることが判明したため、機能解析は見送った。
次に、①著明な高HDLコレステロール血症の原因「分子X」遺伝子の機能解析に取り組んだ。HEK293細胞へ遺伝子導入を行い、遺伝子発現を確認した。HEK293細胞をアイソトープラベルしたコレステロールと24時間共培養し、さらにアポA-Iを添加し24時間共培養し、コレステロール引き抜き能の検討を試みた。コントロールと比較し、「分子X」遺伝子導入細胞のコレステロール引き抜き能に有意差を認めなかった。この結果は、症例①の高HDLコレステロール血症が「分子X」のコレステロール引き抜き能亢進によらない可能性を示唆する。しかしながら、本研究はin vitroの検討であり、生体内の状況を必ずしも反映していない可能性があり、更なる検証が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Functional analysis of KCNH2 gene mutations of type 2 long QT syndrome in larval zebrafish using microscopy and electrocardiography. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Hayashi K, Fujino N, Konno T, Tada H, Nakanishi C, Hodatsu A, Tsuda T, Nagata Y, Teramoto R, Yoshida S, Nomura A, Kawashiri MA, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 34 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1231-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Variations, Triglycerides, and Atherosclerotic Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 26 ページ: 128-131
  • DOI: 10.5551/jat.ED102.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical whole exome sequencing in severe hypertriglyceridemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Nomura A, Okada H, Nakahashi T, Nozue T, Hayashi K, Nohara A, Yagi K, Inazu A, Michishita I, Mabuchi H, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta. 巻: 488 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1016/j.cca.2018.10.041.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function and Immunogenicity of Gene-corrected iPSC-derived Hepatocyte-Like Cells in Restoring Low Density Lipoprotein Uptake in Homozygous Familial Hypercholesterolemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Nakanishi C, Yoshida S, Shimojima M, Yokawa J, Mori M, Tada H, Yoshimuta T, Hayashi K, Yamano T, Hanayama R, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 ページ: 4695
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41056-w.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of B-Type Natriuretic Peptide Level on Risk Stratification of Thromboembolism and Death in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation - The Hokuriku-Plus AF Registry. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Tsuda T, Nomura A, Fujino N, Nohara A, Sakata K, Konno T, Nakanishi C, Tada H, Nagata Y, Teramoto R, Tanaka Y, Kawashiri MA, Yamagishi M; Hokuriku-Plus AF Registry Investigators.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 82 ページ: 1271-1278
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1085.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of stent deformity induced by the kissing balloon technique for bifurcating lesions on in-stent restenosis after coronary intervention. (2018)
  • 著者名/発表者名: Gamou T, Sakata K, Terai H, Horita Y, Ikeda M, Namura M, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Interv Cardiol. 巻: 31 ページ: 421-429
  • DOI: 10.1111/joic.12504.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remnant-like particles and coronary artery disease in familial hypercholesterolemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Nohara A, Sakata K, Inazu A, Mabuchi H, Yamagishi M, Hayashi K.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta. 巻: 482 ページ: 120-123
  • DOI: 10.1016/j.cca.2018.04.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amiodarone-induced reversible and irreversible hepatotoxicity: two case reports. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda T, Tada H, Tanaka Y, Nishida N, Yoshida T, Sawada T, Sakata K, Hayashi K, Kawashiri MA, Oyama T, Sasaki M, Kurose N, Yamagishi M.
  • 雑誌名: J Med Case Rep. 巻: 12 ページ: 95
  • DOI: 10.1186/s13256-018-1629-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Additive Prognostic Value of Carotid Plaque Score to Enhance the Age, Creatinine, and Ejection Fraction Score in Patients with Acute Coronary Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi T, Tada H, Sakata K, Nomura A, Ohira M, Mori M, Takamura M, Hayashi K, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 25 ページ: 709-719
  • DOI: 10.5551/jat.42317.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral Fat Tolerance Test for Sitosterolemia and Familial Hypercholesterolemia: A Study Protocol. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Tada H, Nohara A, Kawashiri MA, Yamagishi M.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 25 ページ: 741-746
  • DOI: 10.5551/jat.42960.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aortic Root Calcification Score as an Independent Factor for Predicting Major Adverse Cardiac Events in Familial Hypercholesterolemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Tada H, Hayashi K, Kawashima H, Takata T, Sakata K, Nohara A, Mabuchi H, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 25 ページ: 634-642
  • DOI: 10.5551/jat.42705.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paradoxical impact of decreased low-density lipoprotein cholesterol level at baseline on the long-term prognosis in patients with acute coronary syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi T, Tada H, Sakata K, Yakuta Y, Tanaka Y, Nomura A, Gamou T, Terai H, Horita Y, Ikeda M, Namura M, Takamura M, Hayashi K, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 33 ページ: 695-705
  • DOI: 10.1007/s00380-017-1111-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prominent Tendon Xanthomas and Abdominal Aortic Aneurysm Associated with Cerebrotendinous Xanthomatosis Identified Using Whole Exome Sequencing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Inaba S, Pozharitckaia D, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57 ページ: 1119-1122
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9687-17.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of spontaneous isolated visceral artery dissection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Yoshimuta T, Kimura K, Iino K, Tamura Y, Sakata K, Hayashi K, Takemura H, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Vasc Surg. 巻: 67 ページ: 1127-1133
  • DOI: 10.1016/j.jvs.2017.08.054.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Huge Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor Occupying the Right Ventricle. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Tada H, Kato H, Iino K, Hayashi K, Kawashiri MA, Takemura H, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 82 ページ: 1469-1470
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0722.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Author Correction: Heart Failure Phenotypes Induced by Knockdown of DAPIT in Zebrafish: A New Insight into Mechanism of Dilated Cardiomyopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Yamagishi M, Konno T, Nakanishi C, Asano Y, Ito S, Nakajima Y, Seguchi O, Fujino N, Kawashiri MA, Takashima S, Kitakaze M, Hayashi K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 7768
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26012-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mendelian randomization: Its impact on cardiovascular disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri MA, Tada H, Nomura A, Yamagishi M.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 72 ページ: 307-313
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.04.007.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Very late bare metal stent thrombosis in the setting of discontinuation of optimal medical therapy for 2 years. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Sakata K, Mabuchi T, Yamaguchi M, Mori M, Hayashi K, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diagn Ther. 巻: 8 ページ: 186-189
  • DOI: 10.21037/cdt.2018.03.09.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-vessel Coronary Vasospasm after Beta-blocker Administration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Sakata K, Kawashiri MA, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57 ページ: 3219-3220
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1165-18.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of prehospital epinephrine administration on neurologically intact survival in bystander-witnessed out-of-hospital cardiac arrest patients with non-shockable rhythm depend on prehospital cardiopulmonary resuscitation duration required to hospital arrival. (2018)
  • 著者名/発表者名: Funada A, Goto Y, Tada H, Shimojima M, Hayashi K, Kawashiri MA, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 33 ページ: 1525-1533
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1205-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Post-prandial Remnant Lipoprotein Metabolism in Sitosterolemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Nomura A, Nohara A, Inazu A, Mabuchi H, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 25 ページ: 1188-1195
  • DOI: 10.5551/jat.44768.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First case of sitosterolemia caused by double heterozygous mutations in ABCG5 and ABCG8 genes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Nomura A, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Clin Lipidol. 巻: 12 ページ: 1164-1168
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2018.06.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sitosterolemia, Hypercholesterolemia, and Coronary Artery Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Nohara A, Inazu A, Sakuma N, Mabuchi H, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 25 ページ: 783-789
  • DOI: 10.5551/jat.RV17024.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum triglycerides predict first cardiovascular events in diabetic patients with hypercholesterolemia and retinopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Nomura A, Yoshimura K, Itoh H, Komuro I, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Eur J Prev Cardiol. 巻: 25 ページ: 1852-1860
  • DOI: 10.1177/2047487318796989.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous Isolated Superior Mesenteric Artery Dissection Requiring Emergent Surgery. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Tada H, Takeda Y, Iino K, Hayashi K, Takemura H, Yamagishi M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57 ページ: 2681-2684
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0641-17.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oligogenic familial hypercholesterolemia, LDL cholesterol, and coronary artery disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Nomura A, Teramoto R, Hosomichi K, Nohara A, Inazu A, Mabuchi H, Tajima A, Yamagishi M.
  • 雑誌名: J Clin Lipidol. 巻: 12 ページ: 1436-1444
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2018.08.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limited effects of long-term enzyme replacement therapy on the cardiac conduction system in Fabry disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneda T, Takeda M, Suematsu T, Yamamoto R, Takata M, Higashikata T, Ino H, Tsujibata A, Hayashi K, Fujino N, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Cardiol Cases. 巻: 17 ページ: 178-181
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2018.01.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Mitral Regurgitation As a Result of Rupture of Mitral Valve Chordae Tendineae in a Patient With Graves Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Karashima S, Tsuda T, Kometani M, Oka R, Demura M, Kawashiri MA, Takeda Y, Hayashi K, Yoneda T.
  • 雑誌名: J Endocr Soc. 巻: 2 ページ: 1246-1250
  • DOI: 10.1210/js.2018-00173.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations between questionnaires on lifestyle and atherosclerotic cardiovascular disease in a Japanese general population: A cross-sectional study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Yasuda K, Yamagishi M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 ページ: e0208135
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0208135.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of genetic testing on low-density lipoprotein cholesterol in patients with familial hypercholesterolemia (GenTLe-FH): a randomised waiting list controlled open-label study protocol. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Tada H, Okada H, Nohara A, Ishikawa H, Yoshimura K, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: BMJ Open. 巻: 8 ページ: e023636
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2018-023636.
  • 査読あり
• [学会発表] Familial Hypercholesterolemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri M
  • 学会等名: 23nd Annual Scientific Meeting of the Internal Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PCSK9を標的にした新たな冠動脈疾患治療薬の誕生：疫学研究からの新薬開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川尻剛照
  • 学会等名: 日本慢性疾患重症化予防学会 第4回年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 重症家族性高コレステロール血症の治療選択におけるLp(a)の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川尻剛照
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [図書] 虚血性心疾患 識る・診る・治す・防ぐ (2018)
  • 著者名/発表者名: 川尻剛照、山岸正和
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 978-4-521-74584-8
• [図書] 循環器疾患最新の治療2018-2019 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川尻剛照、山岸正和
  • 総ページ数: 540
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-25218-3