心不全状態での肝臓機能の破綻が心臓リモデリングへ与える影響

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09135
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 薄井 荘一郎 金沢大学, 附属病院, 助教 (50507043)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 心不全 / 心臓リモデリング / ヘパトカイン / 心肥大

研究実績の概要

圧負荷による心不全モデルにおいて臓器連関（心肝連関）が存在し、インスリン抵抗性の破綻が心不全病態形成に連関するメカニズムを検証する。昨年度までの検討で、圧負荷心不全モデルにおいて、心肝連関が存在し、圧負荷を作成すると、肝臓よりインスリン抵抗性の形成に関与する肝分泌タンパクであるセレノプロテインP(SeP)の発現が上昇することを明らかにした。また、内因性のSePが心不全病態形成に関与することをSeP遺伝子欠損マウスとその同腹の野生マウスに大動脈縮窄による圧負荷誘導性心不全モデルを作成し検討した。術後14日目の検討で、SeP遺伝子欠損マウスでは、圧負荷により誘導される心不全形成、心臓リモデリングが抑制されていることが明らかになった。
今年度は、心不全促進メカニズムの検討を行った。組織学的検討では、圧負荷で誘導される心筋細胞肥大がSeP遺伝子欠損マウスでは野生マウスと比較して有意に抑制されていた。TUNEL染色による心筋細胞アポトーシスの評価では、野生マウスと比較してSeP遺伝子欠損マウスでは圧負荷で誘導される心筋細胞アポトーシスが有意に抑制されていた。シリウスレッド染色による線維化の評価では、野生マウスと比較してSeP遺伝子欠損マウスでは、有意に線維化が抑制されていた。同様の傾向はタイプIおよびタイプIIIaコラーゲンのmRNA発現でも確認された。また、圧負荷モデル作成後の心臓遺伝子プロファイリングをDNAマイクロアレイ法を用いて検討したところ、野生マウスとSeP遺伝子欠損マウスで発現が有意に変化している遺伝子群を同定できたので、詳細を検討しSePの心筋細胞におけるシグナル伝達系を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Endogenous Selenoprotein P, a Liver-Derived Secretory Protein, Mediates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chadani H, Usui S, Inoue O, Kusayama T, Takashima SI, Kato T, Murai H, Furusho H, Nomura A, Misu H, Takamura T, Kaneko S, Takamura M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 ページ: E878
  • DOI: 10.3390/ijms19030878.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmented sphingosine 1 phosphate receptor-1 signaling in cardiac fibroblasts induces cardiac hypertrophy and fibrosis through angiotensin II and interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkura SI, Usui S, Takashima SI, Takuwa N, Yoshioka K, Okamoto Y, Inagaki Y, Sugimoto N, Kitano T, Takamura M, Wada T, Kaneko S, Takuwa Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 ページ: e0182329
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0182329.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Cryptoxanthin exerts greater cardioprotective effects on cardiac ischemia-reperfusion injury than astaxanthin by attenuating mitochondrial dysfunction in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Pongkan Wanpitak、Takatori Osamu、Ni Yinhua、Xu Liang、Nagata Naoto、Chattipakorn Siriporn C.、Usui Soichiro、Kaneko Shuichi、Takamura Masayuki、Sugiura Minoru、Chattipakorn Nipon、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res. 巻: 61 ページ: 1601077
  • DOI: 10.1002/mnfr.201601077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Administration of Eicosapentaenoic Acid Improves Post-Myocardial Infarction Cardiac Remodeling in Mice by Regulating Macrophage Polarization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Kurokawa K, Ootsuji H, Inoue O, Okada H, Nomura A, Kaneko S, Usui S.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 ページ: e004560
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.004560
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Endogenous selenoprotein P mediates pressure overload-induced cardiac hypertrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Usui
  • 学会等名: ESC2017
  • 国際学会