肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療標的としてのTRPC6, MRTF-Aの意義

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09137
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木下 秀之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30467477)
• 研究分担者: 桑原 宏一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30402887)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肺高血圧症

研究実績の概要

本申請研究では、難治性疾患における肺動脈性肺高血圧症の病態進展における、TRPC6とMRTF-Aの役割とそこに関わる分子機序解明を詳細に行い、治療的意義を新規に明らかにすることを目的とし、検討を行っている。肺高血圧動物モデルとして、従来より使用されているmonocrotaline誘発性肺高血圧モデルラットに加えて、monocrotalineの活性代謝産物であるmonocrotaline pyrroleをマウスに投与した肺高血圧モデルマウスにおいて、TRPC6阻害、MRTF-A阻害の効果を検討した。
MCTp投与肺高血圧モデルマウスやMCT投与肺高血圧モデルラットにおいて、右室収縮期圧の上昇と右室重量の増加を認め、さらに肺におけるTRPC6の発現亢進も認めた。TRPC阻害薬であるBTP2や、TRPC3を阻害し、生体内でTRPC6/3阻害効果を有するPyrazole3は右室収縮期圧の上昇、右室重量の増加を抑制した。今後さらにTRPC3,6,7阻害効果を有するPyrazole4を用い、同代の検討を行う予定である。
さらに、近年、体液性因子による刺激に伴う平滑筋細胞の病的シグナルの一つとしてRho small GTPase を介したシグナルの重要性が明らかとなり、Rhoの活性化が平滑筋の過収縮のみならず、平滑筋脱分化、血管平滑筋細胞増殖・遊走、血管線維化などを介して血管リモデリングに関与する可能性が指摘されている。MRTF-AがPAHにおける病的肺動脈リモデリングにおいても新規治療標的となる可能性を考え、上述のモノクロタリンピロールによる肺高血圧モデルマウスにおいてMRTF-Aの核内移行を阻害する化合物CCG-1423を投与し、肺におけるMRTF-Aの発現が抑制され、さらに右室重量の増加が軽減される結果を得た。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予想通り、TRPC6阻害、MRTF-A阻害による肺高血圧症改善を示唆する結果が出ていると判断される。

今後の研究の推進方策

今後MCT投与肺高血圧モデルラットやMCTp投与肺高血圧モデルマウスを用い、TRPC6阻害薬やMRTF-A阻害薬の効果の検討に加えて、さらに各種ノックアウトマウスに対するMCTp投与を行い検討を行う。
さらに、培養肺動脈平滑筋細胞を用い、TRPC6やMRTF-Aの下流で働くシグナル、下流の標的遺伝子の検討し、肺動脈性肺高血圧症の発症・進行に関わるTRPC6やMRTF-Aの分子メカニズムを解析する予定である。

研究成果

• [学会発表] Survival prospects of Patients with Pulmonary Artery Hypertension Referred for Lung Transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Yamabgami, Hideyuki Kinoshita, Hideki Motoyama, Kyoko Hijiya, Akihiro Aoyama, Yoyofimi Chin, Akira Tshujimura, Hiromu Yanagisawa, Chinatsu Yamada, Takeru Makiyama, Yasuaki Nakagawa, Satoshi Shizuta, Koichiro Kuwahara, Koh Ono, Hiroshi Date, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-19 – 2016-03-21
• [学会発表] Pulmonary Edema in Patients with Connective Tissue Disease-Associated Pulmonary Arterial Hypertension receiving Pulmonary Vasodilator Therapies (2016)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Kinoshita, Koichiro Kuwahara, Hiromu Yanagisawa, Hajime Yoshifuji, Chinatsu Yamada, Yoshihiro Kuwabara, Yasuaki Nakagawa, Takeru Makiyama, Satoshi Shizuta, Koh Ono, Takesyi Kimura
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-19 – 2016-03-21
• [学会発表] HRCTにて肺静脈病変合併が示唆されるCTD-PAHに対する肺血管拡張療法の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋、木下秀之、吉藤元、半田知宏、藤井隆夫、牧山武、中川靖章、静田聡、桑原宏一郎、三森経世、木村剛
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会（JPCS）第3回日本肺高血圧学会（JPHS）合同学術集
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京、東京
  • 年月日: 2015-10-03 – 2015-10-04
• [学会発表] 当院におけるILD-PHに対する肺血管拡張療法の効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田啓誠、木下秀之、半田知宏，谷澤公伸、室繁郎、佐藤晋、山田千夏、中川靖章、静田聡、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会（JPCS）第3回日本肺高血圧学会（JPHS）合同学術集
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京、東京
  • 年月日: 2015-10-03 – 2015-10-04
• [学会発表] 重症PAHにおける肺移植術後急性期の右室および左室機能の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 米田智也、木下秀之、中島康弘、本山秀樹、土屋恭子、青山晃博、陳豊史、桑原宏一郎、木村剛、伊達洋至、一山智
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会（JPCS）第3回日本肺高血圧学会（JPHS）合同学術集
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京、東京
  • 年月日: 2015-10-03 – 2015-10-04
• [学会発表] 著明な低酸素血症を認めた重症特発性肺動脈性肺高血圧症の１症例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤卓範、木下秀之、中西直彦、今井逸雄、牧山武、中川靖章、静田聡、桑原宏一郎、青山晃博、伊達洋至、木村剛
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会（JPCS）第3回日本肺高血圧学会（JPHS）合同学術集
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京、東京
  • 年月日: 2015-10-03 – 2015-10-04
• [学会発表] 肺高血圧症の最新治療戦略 －病態に応じた治療法の選択－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [図書] 右心不全を識り評価して治療に活かす 右心不全・肺高血圧症治療に使用する薬剤一覧 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 文光堂