肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療標的としてのTRPC6, MRTF-Aの意義

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09137
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477)
• 研究分担者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症 / 心不全 / 肺血管リモデリング / 受容体活性化型Ca2+チャネル

研究実績の概要

肺動脈性肺高血圧症に対する、分子機序解明に基づく新規治療法開発が求められている。今回我々は受容体活性化型Ca2+チャネルであるTRPC3/6阻害による肺動脈性肺高血圧症抑制効果の検討を行った。
【結果】昨年度のマウスにおける検討に引き続き、今年度はモノクロタリン(MCT)誘発肺高血圧モデルラットを用いて、TRPC3/TRPC6/TRPC7阻害薬であるPyrazole 4（Pyr4）及びTRP C3の選択的阻害薬であるPyrazole 3（Pyr3）の肺高血圧症に対する効果を検討した。MCT誘発肺高血圧モデルラットでみられた右室/左室+心室中隔重量比の増大、肺動脈圧の上昇、肺動脈での中膜肥厚をPyr4及びPyr3は有意に抑制し、生存期間の改善も認めた。さらに下流シグナルの探索にて、calcineurin-NFAT経路の下流であるRCAN1のmRNA発現を検討したところ、MCT誘発肺高血圧モデルラットで上昇しているRCAN１の発現が、Pyr4、Pyr3投与により抑制された。次にPyr4、Pyr3の効果を遺伝子的に再現するため、TRPC3ノックアウトマウス(TRPC3 KO)、TRPC6 ノックアウトマウス(TRPC6 KO)、TRP C3/TRP C6ダブルノックアウトマウス(TRPC3/C6 dKO)を用いて肺高血圧モデルを作成した。野生型マウス(WT)においてMCTｐを投与すると、肺動脈圧の上昇、右室肥大、肺動脈での中膜肥厚を認めたが、MCTp を投与したTRPC3 KO、TRPC6 KO、TRPC3/C6 dKO群では上記反応が軽減していた。
【結論】TRPC3/6阻害が肺動脈性肺高血圧症に対する新たな治療法となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Rare variants in RNF213, a susceptibility gene for moyamoya disease, are found in patients with pulmonary hypertension and aggravate hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Kabata R, Kinoshita H, Morimoto T, Ono K, Takeda M, Choi J, Okuda H, Liu W, Harada KH, Kimura T, Youssefian S, Koizumi A
  • 雑誌名: Pulmonary Circulation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1177/2045894018778155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelium-Derived C-Type Natriuretic Peptide Contributes to Blood Pressure Regulation by Maintaining Endothelial Integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Minami T, Kuwabara Y, Yamada C, Yamada Y, Tokudome T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Nakao YM, Yasuno S, Ueshima K, Sone M, Kimura T, Kangawa K, Nakao K.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 69 ページ: 286-296
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08219
  • 査読あり
• [学会発表] Prediction of Poor Outcome after PAH Targeted Therapy in Pulmonary Arterial Hypertension Patients with Lung Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Kinoshita , T. Fujita , T. Handa , H. Yanagisawa , K moriuchi, H. Inazumi , N Saito, Y. Nakagawa , Kuwahara , K. Ono , T. Kimura
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 肺高血圧症治療が変わる ～セレキシパグの可能性を踏まえて～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 呼吸器疾患を合併した肺動脈性肺高血圧症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical features of the Systemic Sclerosis associated Pulmonary Arterial Hypertension with Left Heart Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋、木下秀之、桑原宏一郎、吉藤元、森内健史、稲住英明、斎藤成達、中川靖章、尾野亘、木村剛
  • 学会等名: 第21回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演