心不全におけるBNP前駆体の血中濃度増加の分子機序の解明と臨床応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09138
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 錦見 俊雄 京都大学, 医学研究科, 非常勤講師 (80291946)
• 研究分担者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: proBNP / 心不全 / BNP / macro-proBNP / プロセシング / 急性心不全

研究実績の概要

BNP濃度が約35000pg/mLと著明に高い症例を経験し, BNP免疫活性の殆どがproBNPである事を我々の開発したproBNP測定法で確認した。さらにポリエチレングリコールによる沈殿法でproBNP濃度は1.3%と低下、proteinGカラムを通すと3.3%と低下。ゲル濾過法で、proBNPの免疫活性はIgGよりも少し大きい位置に溶出した（約150kDa）。さらにpH3のelution bufferにするとIgGははずれ、本来のproBNPの溶出位置に溶出したことからBNP免疫活性著明高値の原因としてproBNPにIgGが結合したmacro-proBNP血症によるものと考えられた。NT-proBNPも約3万pg/mLと高値を示したが、pH3のelution bufferでIgGをはずすと約40万pg/mLと増加した。このことはNT-proBNP値はproBNPを交差しての値であり、IgGの付着はNT-proBNP測定系の抗体の認識を抑制している事が示唆された。この世界初の症例をmacro-proBNP血症として報告した。
我々が開発したproBNP、total BNPの測定系を用いて、急性心不全症例の経時的変化とその意義に付いて国立循環器病センターと共同で検討した。入院時重症の急性心不全ではproBNP/total BNP比は軽症例に比べて上昇し、生物学的活性の指標であるcGMP/total BNP比も軽症例に比べ低下していた。重症例ではこの指標は経過を通して不変であったが、軽症例ではこの指標は経過を通して増加した。これらの結果から急性心不全の軽症例ではproBNPのプロセシングの亢進を介して活性のあるBNPを増やす事で心不全病態を代償している可能性が示唆された。一方重症例ではこの代償機序が障害されていて、心不全の神経体液性因子の悪循環が生じている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Macro-pro-B-type natriuretic peptide (proBNP) and hidden macro-N-terminal proBNP:Case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Sakai H, Ohno S, Kinoshita H, Inazumi H, Moriuchi K, Kuwahara K, Horie M, Kimura T.
  • 雑誌名: Clinical Biochemistry 巻: 52 ページ: 148-152
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2017.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin as a Biomarker of Heart Failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y.
  • 雑誌名: Heart Fail Clin. 巻: 14 ページ: 49-55
  • DOI: doi: 10.1016/j.hfc.2017.08.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ratio of pro-B-type natriuretic peptide (BNP) to total BNP is decreased in mild, but not severe, acute decompensated heart failure patients: A novel compensatory mechanism for acute heart failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahama H, Takashio S, Nishikimi T, Hayashi T, Nagai-Okatani C, Nakagawa Y, Amaki M, Ohara T, Hasegawa T, Sugano Y, Kanzaki H, Yasuda S, Kangawa K, Minamino N, Anzai T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 258 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.12.047.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelium-derived C-type natriuretic peptide contributes to blood pressure regulation by maintaining endothelial integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Minami T, Kuwabara Y, Yamada C, Yamada Y, Tokudome T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Nakao YM, Yasuno S, Ueshima K, Sone M, Kimura T, Kangawa K, Nakao K.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 69 ページ: 286-296
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08219.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MiR30-GALNT1/2 axis-mediated glycosylation contributes to the increased secretion of inactive human pro-BNP from failing hearts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimii T, Kuwahara K, Fujishima A, Oka Shingo, Tsutamoto T, Kinoshita H, Nakao K, Cho K, Inazumi H, Okamoto H, Nishida M, Kato T, Fukushima H, Yamashita JK, Wijnen W, Creemers EE, Kangawa K, Minamino N, Nakao K, Kimura T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 ページ: e003601
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.003601.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] O-linked oligosaccharide atachment underestimates N-terminal proBNP(NT-proBNP) levels in heart failure (HF) and chronic renal failure (CRF) on hemodyalysis (HD) (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshio Nishikimi, Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara, Hideyuki Kinoshita, Hideaki Inazumi, Kenji Moriuchi, Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: The81st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Sciety
• [学会発表] Adipocyte-derived adrenomedullin suppresses age-and obesity-related increase in blood pressure (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosai Cho, Takeya Minami, Koichiro Kuwahara, Toshio Nishikimi, Hideaki Inazumi, Kenji Moriuti, Kaoru Koike, Kenji Naoto Minamino, Kenji Kangawa Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita, Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: The81st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Sciety
• [学会発表] O-linked oligosaccharaide attachment underestimates N-treminal proBNP-76(NT-proBNP) levels in heart failure(HF) and chronic renal failure (CRF) on hemodialysis (HD) (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Moriuchi K, Inazumi H, Kuwahara K, Nakao K, Kimura T.
  • 学会等名: ESC Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Adipocyte-derived adrenomedullin suppresses age-and obesity-related increase in blood pressure (2017)
  • 著者名/発表者名: Cho Kozai, Takeya Minami, Toshio Nishikimi, Yasuaki Nakagawa, Kazuwa Nakao, Koichiro Kuwahara, Kaoru Koike, Takeshi Kimura
  • 学会等名: ESC Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of continuous reduction in B-type natriuretic peptide bioactivity during hospitalization in patients with advanced heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahama H, Takashio S, Hayashi T, Okatani-Nagai C, Nishikimi T, Nakagawa Y, Amaki M, Ohara T, Hasegawa T, Sugano Y, Kanzaki H, Yaduda S, Kangawa K, Minamino N, Anzai T.
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Molar ratio of N-terminal fragment of pro-B-type natriuretic peptide(BNP) to proBNP predicts occurrence of acute kiney injury in patients with acute heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahama H, Takashio S, Hayashi T, Nishikimi T, Nakagawa Y, Amaki M, Hasegawa T, Sugano Y, Kanzaki H, Yaduda S, Kangawa K, Minamino N, Anzai T.
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2017
  • 国際学会
• [学会発表] マクロproBNP血症の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、酒井宏、大野聖子、木下秀之、稲住英明、森内健史、柳澤洋、桑原宏一郎、堀江稔、木村剛
  • 学会等名: 第21回心血管内分泌代謝学会
• [備考] 京都大学医学部付属病院循環器内科 基礎研究グループの活動 心血管内分泌代謝グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/cat236/