ダントロレンによるリアノジン受容体を分子標的とした心不全・不整脈治療の臨床応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09142
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 小林 茂樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
• 研究分担者: 山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122) ; 矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: リアノジン受容体 / 心不全 / 心室頻拍 / カルシウムハンドリング / ダントロレン

研究実績の概要

後天性の心不全やカテコラミン誘発性多形性心室頻拍症(CPVT)の心筋型リアノジン受容（RyR2）の点突然変異病においては、心筋細胞内のCa2+貯蔵庫である筋小胞体（SR）膜上のRyR2からの拡張期Ca2+漏出が認められる。この拡張期Ca2+漏出は、心筋細胞の収縮・拡張不全および致死的不整脈の大きな原因である。一方、我々は、骨格筋型リアノジン受容体(RyR1)の点突然変異病である悪性高熱症は、ダントロレンのRyR1への結合により、RyR1からのCa2+漏出が抑制されることを解明した。ダントロレンの心筋型リアノジン受容体(RyR2)における結合部位はRyR1と全く同じアミノ酸配列であるため、ダントロレンは心疾患に対しても有効であることが予測される。そこで、「慢性心不全におけるダントロレンの予後および心室性不整脈に与える効果と安全性を評価する多施設ランダム化二重盲検（SHO-IN Trial：UMIN 28766）」が、2017年11月山口大学IRBにて承認されたため、臨床試験を開始した。本計画は医師主導型の中国地方、四国地方を含む20施設からなる、ダントロレン、プラセボを用いた２重盲検試験である。対象は左室駆出率40％未満の慢性心不全患者で（1年以内に心不全により入院歴がなければ、BNP150pg/ML以上、1年以内に入院歴があればBNP100pg/ML以上）、主要評価項目は、心血管死、心不全増悪による入院、致死的不整脈による複合エンドポイントである。評価期間は２年である。
また、マウス大動脈縮窄モデルおよびin vitro圧負荷培養ディシュチャンバーを用いて、圧負荷によるCa2+漏出の機序解明を行った。さらに、ダントロレンが、このCa2+漏出を抑制することによって圧負荷肥大心の左室拡張障害を改善することを実験的に証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Mutation-linked, excessively tight interaction between the calmodulin binding domain and the C-terminal domain of the cardiac ryanodine receptor as a novel cause of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Yamamoto T, Nakamura Y, Kohno M, Hamada Y, Sufu Y, Fukui G, Nanno T, Ishiguchi H, Kato T, Xu X, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.02.006.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CaMKII-mediated phosphorylation of RyR2 plays a crucial role in aberrant Ca2+ release as an arrhythmogenic substrate in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuda S, Sufu-Shimizu Y, Kato T, Fukuda M, Nishimura S, Oda T, Kobayashi S, Yamamoto T, Morimoto S, Yano M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 496 ページ: 1250-1256
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2018.01.181
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Correction of impaired calmodulin binding to RyR2 as a novel therapy for lethal arrhythmia in the pressure-overloaded heart failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Yamamoto T, Nakamura Y, Nanno T, Fukui G, Sufu Y, Hamada Y, Maeda T, Nishimura S, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Xu X, Hino A, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 11 ページ: e0163250
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.10.019.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Dantrolene Prevents Right Ventricular Hypertrophy Without Reducing Pulmonary Arterial Pressure In Monocrotaline-induced PAH In Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Nakamura, Takeshi Yamamoto, Michiaki kono, Yoriomi Hamada, Go Fukui, Yoko Sufu, Takuma Nanno, Hironori Ishiguchi, Shigehiko Nishimura, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 90th Scientific Session of American Heart Association
  • 国際学会