糖尿病を合併した虚血性心不全に対する治療戦略

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09143
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 竹石 恭知 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40272067)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: myocardial infarction / heart failure / diabetes mellitus / HMGB1 / DPP4

研究実績の概要

HMGB1-TGマウスとWTマウスに放射線照射後、GFPマウスの骨髄を移植した。骨髄が生着したのを確認した後、ストレプトゾトシンを腹腔内投与した。２～４週後に採血して血糖を測定し、高血糖が持続し糖尿病となっていることを確認した。その後、冠動脈左前下行枝を結紮し、心筋梗塞を作成した。
糖尿病マウスでは血中のDPP4活性が上昇しており、心筋梗塞後の血中HMGB1濃度の上昇は見られなかった。また、糖尿病マウスではHMGB1-TGマウスとWTマウスの間に骨髄由来EPC数、心筋梗塞サイズ、梗塞周囲のcapillary density、骨髄由来血管内皮細胞数に差異を認めなかった。
次に糖尿病マウスにDPP4阻害薬を投与した。DPP4阻害薬投与により、血中のDPP4活性が十分に抑制されたことを確認した。その後、冠動脈左前下行枝を結紮し、心筋梗塞を作成した。DPP4阻害薬投与下では、心筋梗塞後の血中HMGB1濃度が上昇したことから、HMGB1がDPP4の基質であることが示唆された。
DPP4阻害薬を投与した糖尿病HMGB1-TGマウスでは、DPP4阻害薬を投与しない糖尿病HMGB1-TGマウスに比較し、心筋梗塞サイズの縮小が認められた。また、血中の骨髄由来EPC数の増加、梗塞周囲のcapillary densityの増加、梗塞周囲の骨髄由来血管内皮細胞数の増加、VEGFの発現増加が認められた。糖尿病では、活性化したDPP4によりHMGB1が分解され、その作用が減弱していたが、DPP4阻害薬投与により、HMGB1による骨髄からのEPCの虚血部位への誘導と集積、血管新生効果が心筋梗塞サイズの縮小に関与したと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Subclinical hypothyroidism is associated with adverse prognosis in heart failure patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yoshihisa A, Kimishima Y, Kiko T, Watanabe S, Kanno Y, Abe S, Miyata M, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • 雑誌名: Can J Cardiol 巻: 34 ページ: 80-87
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2017.10.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Resolution of mitochondrial oxidant stress improves aged-cardiovascular performance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Owada T, Yamauchi H, Saitoh S, Miura S, Machii H, Takeishi Y
  • 雑誌名: Coronary Artery Dis 巻: ２８ ページ: 33-43
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic impact of living in temporary housing in Fukushima after the Great East Japan Earthquake. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yoshihisa A, Kanno Y, Watanabe S, Takiguchi M, Miura S, Yokokawa T, Sato T, Oikawa M, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 23 ページ: 90-92
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2016.10.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms of impaired neutrophil migration by microRNAs in myelodysplastic syndromes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Cao M, Shikama Y, Kimura H, Noji H, Ikeda K, Ono T, Ogawa K, Takeishi Y, Kimura J
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 198 ページ: 1887-9
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600622
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autocrine and paracrine interactions between multiple myeloma cells and bone marrow stromal cells by gth arrest-specific gene 6 cross-talk with interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa M, Ohkawara H, Ogawa K, Ikeda K, Ueda K, Shichishima-Nakamura A, Ito E, Imai J, Yanagisawa Y, Honma R, Watanabe S, Waguri S, Ikezoe T, Takeishi Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 ページ: 4280-92
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.733030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Associations of acid suppressive therapy with cardiac mortality in heart failure patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa A, Takiguchi M, Kanno Y, Sato A, Yokokawa T, Miura S, Abe S, Misaka T, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 6 ページ: e005110
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.005110
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Association between anatomical situation surrounding the esophagus and the prevalence of transmural thermal injury after pulmonary vein isolation with cryoballoon ablation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matumoto Y, Kaneshiro T, Nodera M, Kamioka M, Suzuki H, Yoshihisa A, Ishida T, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Urinary N-terminal fragment of titin predicts mortality in dilated cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yoshihisa A, Kiko T, Kimishima Y, Watanabe S, Kanno Y, Tatsumi M, Abe S, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Saitoh S, Ishida T, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Importance of multiple biomarker approach in patients with cardiac sarcoidosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiko T, Yoshihisa A, Kimishima Y, Sato Y, Watanabe S, Kanno Y, Tatsumi M, Abe S, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Saitoh S, Ishida T, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Comparisons of nutritional indices on mortality in heart failure patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanno Y, Yoshihisa A, Kiko T, Kimishima Y, Sato Y, Watanabe S, Tatsumi M, Abe S, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Saitoh S, Ishida T, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of get with the guidelines-heart failure risk score in heart failure patients after hospitalization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yoshihisa A, Sato Y, Kanno Y, Watanabe S, Abe S, Sato T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Ishida T, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association
  • 国際学会
• [図書] 内科学 第11版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹石恭知
  • 総ページ数: 2385
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 今日の治療指針2017年版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹石恭知
  • 総ページ数: 1971
  • 出版者: 医学書院