| 研究課題/領域番号 |
15K09145
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
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| 研究分担者 |
永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 分子心臓学 |
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| 研究実績の概要 |
心臓は負荷に対する適応として心筋リモデリングを生ずる。すでに多くの心肥大誘導因子が知られているが、心不全に至る適応破綻の機構は十分に解明されていない。我々はこれまでに心筋間質細胞の転写因子KLF5が負荷適応に重要であり、KLF5のアセチル化はin vitroで細胞増殖に関わることを示してきた。本研究では、KLF5分子のアセチル化とKLF5の相互作用因子であるDNA修復因子（ATM、H2AX等）に着目し、個体レベルで心臓の適応と破綻における役割を明らかにする。さらにこれらと相互作用する因子を単離することにより、新しい治療標的を同定する。
本研究ではKLF5のアセチル化の病態における意義をin vivoで明らかにする。我々はKLF5のアセチル化されるリジン残基をアルギニンに置換したコンディショナルノックインマウス(K369R)を作成した。このマウスは組織特異的Creマウスと交配することにより、心筋細胞や線維芽細胞等の特定の組織に特異的にKLF5の非アセチル化変異を生ずることが可能である。本研究では心筋細胞(αMHC)と線維芽細胞(Periostin)特異的Creマウスを作成した。平成27年度は、ATMがドキソルビシン心筋症の発症に重要であり、特に、心筋間質細胞のATMが重要な役割を果たすことを示した(Cariovasc Res. 2016)。平成28年度は、前年度に引き続き、これら心筋細胞と線維芽細胞特異的KLF5の非アセチル化変異マウスの交配の作成を進めた。平成29年度は、KLF5のアセチル化の病態意義をin vivoで明らかにする目的で、圧負荷心肥大モデルによる心臓の負荷応答を実験していた。最近、KLF5の新規抑制薬が合成されたため、そのモデルに投与したところ薬理効果を認めた。このため、この薬効評価を追加実験で行うことにした。当初計画より時間を要するが、本補助事業の目的をより精緻に達成することが可能となる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究ではKLF5のアセチル化の病態意義をin vivoで明らかにする目的で、圧負荷心肥大モデルによる心臓の負荷応答を実験していた。最近、KLF5の新規抑制薬が合成されたため、そのモデルに投与したところ薬理効果を認めた。このため、この薬効評価を追加実験で行うことにした。当初計画より時間を要するが、本補助事業の目的をより精緻に達成することが可能となる。
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| 今後の研究の推進方策 |
最近、KLF5の新規抑制薬が合成されたため、これを圧負荷心肥大モデルに投与し、心臓の負荷応答に対する薬効評価を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初支出予定していた物品費、旅費、人件費・謝金、その他の経費はいずれも講座研究費で賄うことができたため、当該年度使用経費に余剰が生じた。次年度はマウス作出に必要な委託費、研究補助員の人件費、動物および細胞ないし生化学実験に用いる試薬類、学会参加費、研究成果発表する論文掲載費等に使用する計画である。
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