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心臓は負荷に対する適応として心筋リモデリングを生ずる。すでに多くの心肥大誘導因子が知られているが、心不全に至る適応破綻の機構は十分に解明されていない。我々はこれまでに心筋間質細胞の転写因子KLF5が負荷適応に重要であり、KLF5のアセチル化はin vitroで細胞増殖に関わることを示してきた。本研究では、KLF5分子のアセチル化とKLF5の相互作用因子であるDNA修復因子（ATM、H2AX等）に着目し、個体レベルで心臓の適応と破綻における役割を明らかにする。さらにこれらと相互作用する因子を単離することにより、新しい治療標的を同定する。
本研究ではKLF5のアセチル化の病態における意義をin vivoで明らかにする。我々はKLF5のアセチル化されるリジン残基をアルギニンに置換したコンディショナルノックインマウス(K369R)を作成した。このマウスはin vivoでKLF5の非アセチル化変異を生ずることが可能である。KLF5のアセチル化の病態意義をin vivoで明らかにする目的で、圧負荷心肥大モデルによる心臓の負荷応答を検討した。本研究を通して、ATMがドキソルビシン心筋症の発症に重要であり、特に、心筋間質細胞のATMが重要な役割を果たすことを示した。最近、KLF5の新規抑制薬が合成されたため、圧負荷心肥大モデルマウスに投与したところ、心不全を予防ないし治療する薬理効果を認めた。これらの結果から、複数の心肥大モデルマウスを用いて、心臓の負荷適応と破綻にKLF5のアセチル化とDNA修復因子が関与することが明らかとなった。また、それらのシグナルの特異的な阻害薬が心不全発症を防止し、心不全を改善する可能性を有することが明らかになった。
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