| 研究課題/領域番号 |
15K09146
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
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| 研究分担者 |
臼井 文武 自治医科大学, 医学部, 助教 (50585560) [辞退]
唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 助教 (60631893)
木村 博昭 自治医科大学, 医学部, 講師 (70593622)
渡邊 幸子 自治医科大学, 医学部, 助教 (80770619)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | サイトカイン / 炎症反応 / 心血管病 / タンパク質修飾 |
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| 研究実績の概要 |
心血管病や生活習慣病におけるインフラマソームの役割を明らかにするため、インフラマソーム構成分子（NLRP3・ASC・カスパーゼ-1）欠損マウスに、病態モデルを作製して解析した。具体的には、強心配糖体であるウワバインの投与が、心臓のマクロファージにおいてカリウム流出を介したNLRP3インフラマソームの活性化を誘導し、炎症と心機能障害を引き起こすことを明らかにした。また、高脂肪食負荷による肥満モデルでは、予想に反してカスパーゼ-1欠損により内臓脂肪における炎症や肥満が増悪することも報告した。インフラマソームの時空間的制御マウスについては、マクロファージ特異的欠損マウスおよびドキシサイクリン投与によるカスパーゼ-1欠損マウスを用いて、病態モデルでの解析を進めている。さらに、申請者らが最近、同定した新規のNLRP3インフラマソーム結合分子AがK48とK63のユビキチン修飾を介してインフラマソームの活性化を負に制御していることを明らかにした。分子A欠損マウスは胎生致死であるため、分子Aのfloxマウスの作製を行った。今後、さらに詳細な機序を検討することにより、インフラマソーム制御機構の解明とこれを標的とした新たな治療法の開発が期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまで心血管病を中心とした病態モデルを用いて、NLRP3インフラマソームの役割を解析して報告している。また、インフラマソームの時空間的制御マウス（マクロファージ欠損・ドキシサイクリン投与による欠損）についても使用可能な状況にあり、現在、解析を進めている。インフラマソーム活性化の分子機構については、新規に同定したNLRP3結合分子Aの解析を進めており、NLRP3と分子Aの結合部位をのより詳細な同定を行うとともに、分子Aの欠損・強発現マクロファージを作製して、インフラマソーム活性化における制御機構の解析を行った。さらに、この分子Aの欠損マウスは胎生致死であることから、分子Aのfloxマウスを作製し、現在、各種Creマウスとの交配を進めている。今後、分子Aの時空間的制御マウスを用いて、病態モデルを作製し、解析を行っていく。以上のことから、本研究課題に関しては、おおむね順調に進捗しており、当初の研究計画も達成している状況にある。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに作製しているマクロファージ特異的インフラマソーム欠損マウスやドキシサイクリン投与によるカスパーゼ-1欠損マウスを用いて、心血管病の病態モデルを作製して解析を継続していく。また、線維芽細胞特異的欠損マウスについても作製および解析を進めて行く。これらの研究を進めるとともに、新たに同定したユビキチンリガーゼ分子Aによるインフラマソーム制御機構の解析および、時空間的な分子Aの制御マウスの作製と病態における役割の検証についても継続して行っていく予定である。
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