インフラマソームを介した心血管病の分子基盤の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09146
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
• 研究分担者: 臼井 文武 自治医科大学, 医学部, 助教 (50585560) [辞退] ; 唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 助教 (60631893) ; 木村 博昭 自治医科大学, 医学部, 講師 (70593622) ; 渡邊 幸子 自治医科大学, 医学部, 助教 (80770619)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: サイトカイン / 炎症反応 / 心血管病 / タンパク質修飾

研究実績の概要

インフラマソームは強力な炎症性サイトカインであるIL-1β産生を制御する自然炎症経路の一つであり、心血管病の病態に共通する無菌性炎症の惹起に寄与する細胞内分子複合体である。申請者はこれまで、心血管病におけるインフラマソームの重要性を報告し、その制御機構の解明が新たな治療法の開発に繋がることを明らかにしてきた。今年度は、脂肪酸による炎症惹起機構を解析し、飽和脂肪酸が過剰になるとマクロファージの細胞質内に結晶を形成し、リソソーム傷害を介したインフラマソーム活性化が引き起こされることを見出した。この結晶形成およびインフラマソーム活性化は、不飽和脂肪酸によって阻害されたことから、飽和・不飽和脂肪酸の不均衡がこの反応を制御していることが明らかになった。一方、好中球由来のプロテアーゼが、インフラマソーム非依存性にマクロファージ由来のIL-1β前駆体をプロセシングして炎症惹起や組織傷害に寄与していることを、肝虚血再灌流モデルを用いて明らかにすることができた。また、インフラマソームの構成分子であるNLRP3に直接結合する新規RBR型E3ユビキチンリガーゼであるARIH2を同定し、ARIH2がインフラマソーム活性を負に制御することを報告した。このARIH2はNLRP3のNACHTドメインに結合し、ARIH2のRING2ドメインを介してユビキチン化することもわかった。さらに、ARIH2はユビキチン鎖のK48/K63を介してNLRP3インフラマソームの活性化を制御していることも明らかにした。ARIH2欠損マウスは胎生致死であることから、現在、ARIH2のコンディショナル遺伝子改変マウスを作製しており、今後、生体や病態モデルにおけるARIH2を介した炎症制御機構の解明とこれを標的とした新規治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Saturated fatty acids undergo intracellular crystallization and activate the NLRP3 inflammasome in macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Kawashima A, Usui-Kawanishi F, Watanabe S, Kimura H, Kamata R, Shirasuna K, Koyama Y, Sato-Tomita A, Matsuzaka T, Tomoda H, Park SY, Shibayama N, Shimano H, Kasahara T, Takahashi M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 38 ページ: 744-756
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310581
  • 査読あり
• [雑誌論文] The crystal-induced activation of NLRP3 inflammasomes in atherosclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Takahashi M.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 37 ページ: 18
  • DOI: 10.1186/s41232-017-0050-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARIH2 ubiquitinates NLRP3 and negatively regulates NLRP3 inflammasome activation in macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima A, Karasawa T, Tago K, Kimura H, Kamata R, Usui-Kawanishi F, Watanabe S, Ohta S, Funakoshi-Tago M, Yanagisawa K, Kasahara T, Suzuki K, Takahashi M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 199 ページ: 3614-3622
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of neutrophils with macrophages promotes interleukin-1β maturation and contributes to hepatic ischemia-reperfusion injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sadatomo A, Inoue Y, Ito H, Karasawa T, Kimura H, Watanabe S, Mizushina Y, Nakamuara J, Kamata R, Kasahara T, Horie H, Sata N, Takahashi M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 199 ページ: 3306-3315
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700717
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cardiac glycoside ouabain activates NLRP3 inflammasomes and promotes cardiac inflammation and dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kawanishi-Usui F, Karasawa T, Kimura H, Watanabe S, Mise N, Kayama F, Kasahara T, Hasebe N, Takahashi M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: 176676
  • DOI: 10.1371/journal.pone,0176676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of NLRP3 inflammasomes in atherosclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Takahashi M.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 24 ページ: 443-451
  • DOI: 10.5551/jat. RV17001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infiltration of M1, but not M2, macrophages is impaired after unilateral ureter obstruction in Nrf2-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sogawa Y, Nagasu H, Iwase S, Ihoriya C, Itano S, Uchida A, Kidokoro K, Taniguchi S, Takahashi M, Satoh M, Sasaki T, Suzuki T, Yamamoto M, Horng T, Kashihara N.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 8801
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08054-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Contribution of the immunoproteasome to the inflammatory phenotype observed in obese mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Karasawa T, Watanabe S, Suzuki K, Caturegli P, Takahashi M.
  • 学会等名: IMMUNOLOGY2017
  • 国際学会
• [学会発表] 高脂肪食による肥満性炎症におけるCaspase-1の役割． (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、唐澤直義、岩崎有作、矢田俊彦、高橋将文．
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ドキソルビシン心筋傷害におけるインフラマソーム構成分子NLRP3の役割． (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋将文、小林基、唐澤直義、渡邊幸子、木村博昭．
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 高脂肪食誘導による肥満性炎症におけるCaspase-1の役割． (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、唐澤直義、渡邊幸子、笠原忠、高橋将文．
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 飽和脂肪酸は結晶形成を介して好中球浸潤を誘導する． (2017)
  • 著者名/発表者名: 唐澤直義、渡邊幸子、木村博昭、高橋将文．
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 肝虚血再灌流障害におけるインフラマソーム非依存性IL-1β産生機構の解明． (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐田友藍、井上賢之、渡邊幸子、唐澤直義、木村博昭、佐田尚宏、高橋将文．
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [備考] 自治医科大学 分子病態治療研究センター 炎症・免疫研究部
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/inflammation/