遺伝性不整脈疾患における突然死リスクの新しい非侵襲的評価法の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09150
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 相庭 武司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (40574348)
• 研究分担者: 稲田 慎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 特任研究員 (50349792) ; 松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60238962)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ﾌﾞﾙｶﾞﾀﾞ症候群 / 心室細動 / 心電図 / イオンチャネル / 脱分極 / シミュレーション

研究実績の概要

本研究では遺伝性不整脈における遺伝子や細胞学的な異常と表現型の心電図・伝導障害と不整脈発生の関係を解明し、重症度評価、予後予測につなげることを目的とする。そのため本年度ではBrugada症候群患者に対して心電図と心磁図を同時記録し、さらにpilsicainide負荷を行った結果右室流出路に相当する付近の伝導遅延が致死性不整脈（VT/VF)の誘発性に関係することが証明された。
Brugada症候群における遺伝子異常の有無と、致死性不整脈の危険性との関係を国内登録研究のデータから検討した結果、NaチャネルSCN5Aのポア領域の変異を有する症例ではそれ以外に比べて有意にVT/VFのリスクが高いことが示された。さらには遺伝子異常を検討した結果、Naチャネルの変異に加えてIRX3の多型が重なるとVT/VFのストームになる恐れがあることを示した。
また実際の患者における心外膜側の電位記録を行った結果、右室流出路付近の心外膜側を中心に広範囲に遅延電位が記録されたが、早期期外刺激法による反応ではそれら遅延電位が脱分極異常だけでは説明が困難であり、一部再分極異常による障害電流である可能性も残されている。
さらに非侵襲的にこのようなVT/VF発生リスクを客観的に評価するため、伝導障害や再分極異常などをヒト心臓のリアル３Dモデル（７ｘ７ｘ７ｃｍ：2000万ユニット）に導入すべく、今年度は右室流出路の形態的な異常と同部位の伝導障害がVF発生にどのような役割をもつかをスパコンによるシミュレーションで検討を開始した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

遺伝子検査のレジストリ構築について、臨床データの集積とこれまで保存してあるゲノム情報とをリンクさせるためのデータ保存・管理に時間を予想以上に時間を要している。臨床データによっては古い症例が多く取り出すのに時間を要している。
平成27年度は遺伝子解析結果のデータ保存用及び心磁図データの解析に時間を要し、パッチクランプの実験や遺伝子導入のためのプラスミド作成に時間を費やすことができなかった。本研究では単一心筋細胞の活動電位の計算によるモデル開発（連携研究者・山下）や，興奮伝導シミュレーション等の小規模実験（分担研究者・稲田、連携研究者・中沢）から，３次元の組織モデルを用いたバーチャル電気生理学的検査のような，中・大規模の計算の実行を目指しているが、人事異動により稲田・中沢が28年度より他施設や施設内で異動になり大規模計算実験のデータ解析に遅れが生じている。

今後の研究の推進方策

遺伝子解析結果から新たな疾患原因が見つかる可能性もあり、その場合には機能解析実験を細胞を用いた検討で行っていく。
また臨床的な観点から心磁図を用いた検討と、カテーテル検査、画像検査さらにはバーチャル心臓モデルを組み合わせた非侵襲的な不整脈発生リスクを評価する方法を次年度中にある程度の目処をつけ学会・論文発表を目標とする。

次年度使用額が生じた理由

当該年度にシミュレーションのデータ解析に使用するためのワークステーションを購入予定であったが、研究分担者（稲田）、連携研究者（中沢）の異動に伴い数理モデルの解析研究の遅れが生じたため、データストレージ用のサーバー購入が遅れているため。次年度に購入予定。

次年度使用額の使用計画

数理モデルによる検討の他に、心磁図データの解析や遺伝子解析結果のストレージに使用する。さらには遺伝子の機能解析実験におけるデータ解析用PCとして使用を予定する。

研究成果

• [国際共同研究] St George's, University of London(United Kingdom)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: St George's, University of London
• [国際共同研究] Academic Medical Center, Amsterdam(Netherlands)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Academic Medical Center, Amsterdam
• [雑誌論文] The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening. (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzolini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 37 (18) ページ: 1456-1464
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv695
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pronounced Shortening of QT Interval With Mexiletine Infusion Test in Patients With Type 3 Congenital Long QT Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Funasako M, Aiba T, Ishibashi K, Nakajima I, Miyamoto K, Inoue Y, Okamura H, Noda T, Kamakura S, Anzai T, Noguchi T, Yasuda S, Miyamoto Y, Fukushima Kusano K, Ogawa H, Shimizu W.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 (2) ページ: 340-345
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0984.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T.
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 37 (18) ページ: 1469-1475
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv449.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of electrocardiogram recording in high intercostal spaces in patients with early repolarization syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamakura T, Wada M, Nakajima I, Ishibashi K, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Aiba T, Takaki H, Yasuda S, Ogawa H, Shimizu W, Makiyama T, Kimura T, Kamakura S, Kusano K.
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 37 (7) ページ: 630-637
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv369.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome Analyses of Long QT Syndrome Reveal Candidate Pathogenic Mutations in Calmodulin-Interacting Genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigemizu D, Aiba T, Nakagawa H, Ozaki K, Miya F, Satake W, Toda T, Miyamoto Y, Fujimoto A, Suzuki Y, Kubo M, Tsunoda T, Shimizu W, Tanaka T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 (7) ページ: e0130329.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130329. eCollection 2015.
  • オープンアクセス
• [学会発表] Clinical Characteristics and long-term Prognosis of Patients with Genotype-unknown Long-QT Syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Shimamoto, T. Aiba, K. Ishibashi, T. Kamakura, M. Wada, K. Miyamoto, Y. Inoue-Yamada, H. Okamura, S. Nagase, T. Noda, S. Kamakura, Y. Miyamoto, M. Horie, W. Shimizu, K. Kusano
  • 学会等名: ESC CONGRESS 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Age and gender-dependent differences in the clinical manifestation in the lamin A/C mutation: Japanese single-center registry (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenzaburo Nakajima, Takeshi Aiba, Suguru Nishiuchi, Takeru Makiyama, Tsukasa Kamakura, Mitsuru Wada, Kohei Ishibashi, Yuko Inoue, Koji Miyamoto, Satoshi Nagase, Takashi Noda, Shiro Kamakura, Seiko Ohno, Minoru Horie, Wataru Shimizu, Kengo Kusano
  • 学会等名: Heart Rhytym Society 2016
  • 発表場所: San Francisco, CA
  • 年月日: 2016-05-04 – 2016-05-07
  • 国際学会
• [学会発表] Calmodulin interacting genes as a novel candidate for pathogenesis of long-QT syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Aiba T, Shigemizu D, Ishibashi K, Wada M, Nakajima I, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Satake W, Toda T, Kusano K, Kamakura S, Sekine A, Miyamoto Y, Tanaka T, Ogawa H, Shimizu W
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2015
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] A novel KCNJ3 mutation as a susceptibility for ventricular arrhythmias in long-QT Syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Aiba T, Toyoda F, Ono M, Ishibashi K, Wada M, Nakajima I, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Kamakura S, Kusano K, Sekine A, Tanaka T, Miyamoto Y, Matsuura H, Horie M, Shimizu W.
  • 学会等名: 第30回日本不整脈学会・第32回日本心電学会合同学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31