遺伝性不整脈疾患における突然死リスクの新しい非侵襲的評価法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09150
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 相庭 武司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (40574348)
• 研究分担者: 稲田 慎 姫路獨協大学, 医療保健学部, 准教授 (50349792) ; 松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60238962)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Brugada症候群 / 心室細動 / 心電図 / イオンチャネル / マッピング / 脱分極 / シミュレーション

研究実績の概要

遺伝性不整脈の診断において最も重要なものは遺伝子変異や多型（genotype)の病的意義（pathogenicity)である。しかしながら昨今の網羅的遺伝子解析によって、多くの遺伝性不整脈疾患が単一の遺伝子（monogenic)ではなく、複数の多因子遺伝（polygenic)が関係していることが分かってきた。
Brugada症候群におけるNaチャネルαサブユニットのSCN5A異常はその代表的な疾患原因遺伝子であり、SCN5Aのポア領域の変異は特に予後不良であることを我々は報告した（Circulation 2017)。一方、心室細動（VF)を発症するためにはSCN5A以外にも修飾因子（modifier)と呼ばれる遺伝子が複数存在し、転写因子の一つであるIRX3もその一つであることを我々は報告した。また同一家系内でもSCN5のE1784K変異は、Brugadaの表現型とQT延長が混在することが知られており、その原因に何らかの遺伝子多型が関係していると推定されている。
一方、Brugada症候群はNaチャネル病と考えられきたが、最近の臨床研究では右室流出路（RVOT)心外膜側の遅延電位が何らかの器質的異常を伴うものではないかと考えられるようになってきた。RVOTの不整脈器質の程度を、非侵襲的に評価する方法として心磁図や3次元シミュレーションモデルの開発を行ってきた。心磁図によるRVOT付近の遅延電位の評価はVF発生などと関連がある。また最新の研究実績ではヒトのMRI画像から構成したバーチャル心臓を元にRVOT心外膜側の仮想伝導遅延と、VF誘発性を比較検討した結果、RVOTの構造そのものがVFの発生要因の一つであることをモデルによって証明した。
今後は遺伝子異常を我々の数理モデルに導入し、より詳細な検証を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

遺伝子解析の症例登録については順調に数（N)を増やしているが、各遺伝子多型（SNP)の病的度の扱い、その検証には一つ一つ大規模データベースの頻度、過去の報告の有無、疾患原因との関係などの調査に多くの時間を要している。
遺伝子解析そのものについては、本年5月から改正個人保護法の実施により、一部同意の見直し等研究目的の解析においての修正などがあり、遺伝子解析の同意取得に慎重な対応が必要になっている。また臨床データと遺伝情報などのデータベースの管理・保存を円滑にかつ安全に進めるための情報管理体制の構築、運用に時間を要している。
網羅的遺伝子解析により疾患原因や修飾因子として可能性がある遺伝子に関しては、解析対象を拡げて解析を行っている。その結果、従来の既報のチャネル病遺伝子に加え、未報告の心筋症関連遺伝子などに多くの多型や異常が見つかっておりそれらのPathogenicityについて健常人（コントロール）でのデータベースなどと比較検証に時間を要している。
３次元シミュレーションを用いた解析ではスパコンを用いた大規模計算実験を繰り返し行っているが、共同研究者の稲田の異動に伴いシミュレーション実験の回数に制限がかかり遅れを生じている。しかしながら、現在３Dシミュレーションモデルの解析結果をまとめて論文化の作業を行っている。

今後の研究の推進方策

多くの遺伝性不整脈、突然死症候群が必ずしも単一の原因遺伝子のみで全てが説明できるわけではないことが最近の研究結果からわかってきている。
遺伝子レベルでの研究と、不整脈発生という心臓全体の電気現象との溝は非常に大きい。本研究のシミュレーションモデルによって、GeneticsとPhysologyとの関係をつなぎ、さらに患者個別のオーダーメイドなリスク評価につながる基礎となる、心室細動誘発テストのバーチャル電気生理検査（EPS)を行うことが可能となりつつある。
少なくともチャネル病としての背景と、RVOTの構造的な不整脈要因が相補的に関係してBrugada症候群のような心室細動が突然発生することを今後証明し論文化していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

当該年度にシミュレーションのデータ解析を担当する研究分担者（稲田）および連携研究者（中沢）の異動に伴い、数理モデルのデータストレージ用のサーバー購入に遅れが生じたため、次年度に残った解析結果のデータストレージ用としてサーバーを購入する予定。

次年度使用額の使用計画

心磁図のデータ解析や遺伝子解析結果のバックアップ用のデータストレージサーバーとして数理モデルによる検討も含めて使用する。さらにはパッチクランプ実験などの機能解析実験のデータ解析用としても使用する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] St George's University of London(United Kingdom)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: St George's University of London
• [国際共同研究] Academic Medical Center, Amsterdam(Netherlands)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Academic Medical Center, Amsterdam
• [雑誌論文] Genotype-Phenotype Correlation of SCN5A Mutation for the Clinical and Electrocardiographic Characteristics of Probands with Brugada Syndrome: A Japanese Multicenter Registry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Horie M, Aiba T, Ogawa S, Aizawa Y, Ohe T, Yamagishi M, Makita N, Sakurada H, Tanaka T, Shimizu A, Hagiwara N, Kishi R, Nakano Y, Takagi M, Makiyama T, Ohno S, Fukuda K, Watanabe H, Morita H, Hayashi K, Kusano K, Kamakura S, Yasuda S, Ogawa H, Miyamoto Y, Kapplinger JD, Ackerman MJ, Shimizu W.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 117 ページ: 0
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027983. [Epub ahead of print]
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arrhythmia risk and β-blocker therapy in pregnant (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi K, Aiba T, Kamiya C, Miyazaki A, et al.
  • 雑誌名: Heart 巻: in press ページ: 0
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2016-310617. [Epub ahead of print]
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mid-Term Follow-up of School-Aged Children With Borderline Long QT Interval. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki A, Sakaguchi H, Matsumura Y, Hayama Y, Noritake K, Negishi J, Tsuda E, Miyamoto Y, Aiba T, Shimizu W, Kusano K, Shiraishi I, Ohuchi H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 ページ: 726-732
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sick sinus syndrome with HCN4 mutations shows early onset and frequent association with atrial fibrillation and left ventricular noncompaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Ohno S, Murakami T, Yoshida K, Mishima H, Fukuoka T, Kimoto H, Sakamoto R, Ohkusa T, Aiba T, Nogami A, Sumitomo N, Shimizu W, Yoshiura KI, Horigome H, Horie M, Makita N.
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 14 ページ: 717-724
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2017.01.020.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in the onset mode of ventricular tachyarrhythmia between patients with J wave in anterior leads and those with J wave in inferolateral leads. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamakura T, Wada M, Ishibashi K, Inoue YY, Miyamoto K, Okamura H, Nagase S, Noda T, Aiba T, Yasuda S, Shimizu W, Kamakura S, Kusano K
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 14 ページ: 553-561
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.11.027. Epub 2016 Nov 23.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IRX3 variant as a modifier of Brugada syndrome with frequent ventricular fibrillation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Aiba T, Sasano T, Furukawa T, Kusano K, Shimizu W.
  • 雑誌名: HeartRhythm Case Reports 巻: 2 ページ: 465-468
  • DOI: 10.1016/j.hrcr.2016.06.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M, Aiba T, Ohno S, Shigemizu D, Ozawa J, Sonoda K, Fukuyama M, Itoh H, Miyamoto Y, Tsunoda T, Makiyama T, Tanaka T, Shimizu W, Horie M.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 ページ: 2435-2442
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0486
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants in the SCN5A Promoter Associated With Various Arrhythmia Phenotypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagihara N, Watanabe H, Barnett P, Duboscq-Bidot L, Thomas AC, Yang P, Ohno S, Hasegawa K, Kuwano R, Chatel S, Redon R, Schott JJ, Probst V, Koopmann TT, Bezzina CR, Wilde AA, Nakano Y, Aiba T, et al.
  • 雑誌名: J Am Heart Association 巻: 5 ページ: e003644.
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.003644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Aspects of Type 3 Long-QT Syndrome: An International Multicenter Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wilde AA, Moss AJ, Kaufman ES, Shimizu W, Peterson DR, Benhorin J, Lopes C, Towbin JA, Spazzolini C, Crotti L, Zareba W, Goldenberg I, Kanters JK, Robinson JL, Qi M, Hofman N, Tester DJ, Bezzina CR, Alders M, Aiba T, Kamakura S, Miyamoto Y, Andrews ML, McNitt S, Polonsky B, Schwartz PJ, Ackerman MJ.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 134 ページ: 872-882
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021823.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) Associated With Ryanodine Receptor (RyR2) Gene Mutations - Long-Term Prognosis After Initiation of Medical Treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawata H, Ohno S, Aiba T, Sakaguchi H, Miyazaki A, Sumitomo N, Kamakura T, Nakajima I, Inoue YY, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Kusano K, Kamakura S, Miyamoto Y, Shiraishi I, Horie M, Shimizu W.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 ページ: 1907-15
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0250.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinical Characteristics and Prognosis of Early Repolarization Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2. Tsukasa Kamakura, Mitsuru Wada, Kohei Ishibashi, Yuko Inoue, Koji Miyamoto, Hideo Okamura, Satoshi Nagase, Takashi Noda, Takeshi Aiba, Teruo Noguchi, Toshihisa Anzai, Satoshi Yasuda, Kengo Kusano
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会総会・ 学術大会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Overall Clinical and Genetic Backgrounds of Ventricular Fibrillation or Cardiac Arrest in Patients with Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. (2017)
  • 著者名/発表者名: 4. Takeshi Aiba, Kengo Kusano, Yoshihito Miyamoto, Wataru Shimizu
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会総会・ 学術大会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] 22. Genetic-based risk stratification for cardiac disorders in LMNA mutation carriers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi S, Aiba T, Nakajima K, Hirose S, Kohjitani H, Yamamoto Y, Harita T, Hayano M, Sasaki K, Ishikawa T, Onoue K, Saito Y, Kusano K, Makita N, Shimizu W, Horie M, Kimura T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会,
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] A Unique Genetic Background and Its Prognostic Impact on Non-Caucasian Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy Probands (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Wada, Takeshi Aiba, Siko Ohno, Minoru Horie
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Genetics and Clinical Aspects of Arrhythmias associated with cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Aiba T
  • 学会等名: Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: Seoul Korea
  • 年月日: 2016-10-12 – 2016-10-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetics and Clinical Aspects of Long-QTSyndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Aiba T
  • 学会等名: Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2016-10-12 – 2016-10-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 遺伝性不整脈疾患の遺伝子診断
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/hospital/section/cvm/arrhythmia/d3.html