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2015 年度 実施状況報告書

動脈硬化における炎症・免疫機序の解明および新規治療法・予防法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 15K09156
研究機関神戸大学

研究代表者

佐々木 直人  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00514746)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード動脈硬化 / 炎症・免疫反応
研究実績の概要

薬剤投与によりFoxp3+ Tregを特異的に減少させることのできるマウス(DEREGマウス)と動脈硬化モデルであるアポリポ蛋白遺伝子E欠損マウス(Apoe-/-)とを交配した。このマウスではTregの減少により血液中のコレステロール値の有意な低下を認めた。DEREGマウスと別の動脈硬化モデルであるLDL受容体遺伝子欠損マウス(Ldlr-/-)とを交配して実験を行った。このマウスでは、Tregの減少は血液中のコレステロール値を変化させることなく動脈硬化病変の形成を促進し、Tregは動脈硬化抑制に働くことが示された。
CTLA-4 の過剰発現マウスとApoe-/-マウスとを交配して検討を行った。CTLA-4 の過剰発現により、大動脈基部の動脈硬化病変形成が有意に抑制されることを見出した。動脈硬化抑制の分子機序としては、in vitroおよびin vivoでの検討を行った結果、活性化T細胞における細胞内への抑制シグナルによる機能・増殖の抑制、および細胞外への抑制シグナルによる抗原提示細胞(樹状細胞など)およびT細胞の活性化の抑制などが考えられた。
動脈硬化退縮における血管周囲での制御性T 細胞の役割の検討に関して、予定した研究方法では血管新生の誘導が得られず、その方法について検討を行っている。
ヒトにおけるUVB 治療が血圧および血管内皮機能に与える影響について検討を行ったが、今のところ、有意な血圧低下や血管内皮機能の改善は認めていない。UVB 治療を受けた患者において、血液中の活性型および貯蔵型ビタミンDの有意な上昇を認めた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

おおむね研究計画通りに進展している。

今後の研究の推進方策

Tregによる動脈硬化病変形成抑制の分子機序の解明については、脂質の変化の少ないDEREG/Ldlr-/-マウスを用いて検討を行う。
CTLA-4 の過剰発現により動脈硬化の抑制を認めたが、逆に、CTLA-4の発現低下により動脈硬化の悪化を認めるかどうかについてCtla4遺伝子欠損マウスを用いて検討を行う。
動脈周囲における血管新生誘導の方法について検討する。
引き続き、UVB 治療が血圧および血管内皮機能に与える影響についての検討を行う。

次年度使用額が生じた理由

学術集会参加費用に関して、予定より支出が少なかったため。

次年度使用額の使用計画

研究費の使用計画としては、動物実験に使用する遺伝子組み換えマウスの維持管理費用、免疫染色およびフローサイトメトリーに用いる抗体の購入などを考えている。また、研究成果を報告するための学術集会参加費用、論文投稿費用などにも使用する予定である。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (15件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Intestinal immunity and gut microbiota as therapeutic targets for preventing atherosclerotic cardiovascular diseases.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Kasahara K, Emoto T, Matsumoto T, Mizoguchi T, Kitano N, Sasaki N, Hirata K.
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 79 ページ: 1882, 1890

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-15-0526.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Anti-inflammatory and immune-modulatory therapies for preventing atherosclerotic cardiovascular disease.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Sasaki N, Kasahara K, Hirata K.
    • 雑誌名

      Journal of Cardiology

      巻: 66(1) ページ: 1, 8

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2015.02.002.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Ultraviolet B exposure prevents atherosclerosis2016

    • 著者名/発表者名
      Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Kazuyuki Kasahara, Takuo Emoto, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第80回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [学会発表] Gut microbiota could be a diagnostic marker or a therapeutic target of coronary artery disease.2016

    • 著者名/発表者名
      Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第80回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [学会発表] Oral administration of the Lactic Acid Bacterium Pediococcus acidilactici attenuates atherosclerosis via inducing tolerogenic dendritic cells in mice2016

    • 著者名/発表者名
      Taiji Mizoguchi, Kazuyuki Kasahara, Tomoya Yamashita, Naoto Sasaki, Takuya Matsumoto, Takuo Emoto, Tomohiro Hayashi, Keiko Yodoi, Naoki Kitano, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第80回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [学会発表] Gut microbiota could be a predictor of the risk of coronary atherosclerosis.2016

    • 著者名/発表者名
      Takuo Emoto, Tomoya Yamashita, Toshio Kobayashi, Naoto Sasaki, Kazuyuki Kasahara, Keiko Yodoi, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第80回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [学会発表] Overexpression of CTLA-4 prevents atherosclerosis by suppressing T cell activation in mice2016

    • 著者名/発表者名
      Takuya Matsumoto, Naoto Sasaki, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Tomoya Yamashita, Ken-ici Hirata
    • 学会等名
      第80回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [学会発表] 冠動脈疾患患者における腸内細菌叢の特徴2015

    • 著者名/発表者名
      江本 拓央、山下 智也、佐々木 直人、笠原 和之、淀井 景子、松本 卓也、溝口 泰司、林 友鴻、平田 健一
    • 学会等名
      第23回日本血管生物医学会学術集会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-12-10 – 2015-12-12
  • [学会発表] 紫外線(UVB)照射を用いた新規動脈硬化治療法の開発2015

    • 著者名/発表者名
      佐々木直人、山下智也、笠原 和之、福永淳、山口智之、江本 拓央、淀井 景子、松本 卓也、中島 健爾、北 智之、武田 匡史、溝口 泰司、林 友鴻、佐々木 義浩、畠山 真弓、田口 久美子、鷲尾 健、坂口志文、錦織千佳子、平田健一
    • 学会等名
      第23回日本血管生物医学会学術集会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-12-10 – 2015-12-12
  • [学会発表] 共免疫抑制分子CTLA-4による動脈硬化抑制機構の解明2015

    • 著者名/発表者名
      松本 卓也、佐々木 直人、江本 拓央、溝口 泰司、林 友鴻、吉田 尚史、山下 智也、平田 健一
    • 学会等名
      第23回日本血管生物医学会学術集会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-12-10 – 2015-12-12
  • [学会発表] 紫外線(UVB)照射による動脈硬化抑制効果の検討2015

    • 著者名/発表者名
      佐々木直人、山下智也、福永淳、山口智之、坂口志文、錦織千佳子、平田健一
    • 学会等名
      第43回日本臨床免疫学会総会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-10-22 – 2015-10-24
  • [学会発表] Intestinal Immunity and Gut Microbiota as Therapeutic Targets for Preventing Atherosclerotic Cardiovascular Diseases2015

    • 著者名/発表者名
      Tomoya Yamashita, Naoto Sasaki, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第79回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26
  • [学会発表] Regulatory T Cells and Tolerogenic Dendritic Cells are Critical Immunomodulators Linking the Skin and Intestinal Immune System to Atherosclerosis2015

    • 著者名/発表者名
      Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第79回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26
    • 招待講演
  • [学会発表] Foxp3+ Regulatory T Cells and T Regulatory Type 1 Cells Cooperatively Inhibit the Development of Atherosclerosis in Mice2015

    • 著者名/発表者名
      Kazuyuki Kasahara, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Keiko Yodoi, Takuya Matsumoto, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第79回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26
  • [学会発表] Foxp3+ Regulatory T Cells Play a Protective Role in Angiotensin II-induced Aortic Aneurysm Formation in Mice2015

    • 著者名/発表者名
      Keiko Yodoi, Tomoya Yamashita, Naoto Sasaki, Kazuyuki Kasahara, Yoshihiro Sasaki, Takuo Emoto, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Tomoyuki Kita, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第79回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26
  • [学会発表] Proatherogenic Immune Responses are Regulated by Overexpression of a Coinhibitory Molecule CTLA-4 in Apolipoprotein E-deficient Mice2015

    • 著者名/発表者名
      Takuya Matsumoto, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Kazuyuki Kasahara, Keiko Yodoi, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第79回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26
  • [学会発表] A Characteristic Change of Gut Microbiota in Coronary Artery Disease2015

    • 著者名/発表者名
      Takuo Emoto, Tomoya Yamashita, Naoto Sasaki, Kazuyuki Kasahara, Keiko Yodoi, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Ken-ichi Hirata
    • 学会等名
      第79回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26
  • [備考] 神戸大学大学院医学研究科 循環器内科学分野

    • URL

      http://www.med.kobe-u.ac.jp/im1/index.html

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公開日: 2017-01-06  

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