動脈硬化における炎症・免疫機序の解明および新規治療法・予防法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09156
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 佐々木 直人 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (00514746)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 動脈硬化 / 炎症・免疫反応

研究実績の概要

薬剤投与によりFoxp3陽性制御性T細胞(Treg)を特異的に減少させることのできるマウス（DEREGマウス）と動脈硬化モデルであるLDL受容体遺伝子欠損マウスとを交配した。このマウスにおいて、Tregの減少により全身でのヘルパーT細胞の活性化を認め、大動脈の炎症が惹起されることにより動脈硬化形成が促進されることが明らかになった。海外の研究グループによる報告と異なり、Tregの減少は血液中の脂質には影響を与えなかった。Tregは高コレステロール血症に伴う炎症免疫応答を制御することにより、動脈硬化病変の形成抑制に寄与することが明らかになった。
アンジオテンシンⅡ誘導性のマウス大動脈瘤モデルを用いて、皮膚へのUVB照射による腹部大動脈瘤抑制効果の検討を行った。動脈硬化モデルアポリポ蛋白E遺伝子欠損マウス(Apoe-/-)に6週齢から高コレステロール食事負荷を行い、12週齢から浸透圧ポンプによるアンギオテンシンⅡ持続皮下投与を行った。10週齢から週に1回のUVB照射を行い、16週齢にて生存率と大動脈の形態を評価した。UVB照射マウスでは、非照射マウスと比較して大動脈瘤破裂による死亡ならびに大動脈瘤の発症が有意に抑制された。UVB照射マウスでは皮膚流入領域リンパ節および脾臓において、活性化されたFoxp3陽性Tregの増加を認めた。大動脈瘤病変部では、UVB照射はCD4陽性T細胞およびマクロファージの集積を抑制した。DEREG/Apoe-/-マウスを用いてFoxp3陽性Tregを全身性に選択的に除去した結果、UVB照射による大動脈瘤発症・破裂の抑制効果は消失した。UVB照射はFoxp3陽性Tregを誘導することにより、大動脈瘤病変部における炎症・免疫応答を抑制し、大動脈瘤の形成および関連死亡を抑制することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Ultraviolet B Exposure Inhibits Angiotensin II-Induced Abdominal Aortic Aneurysm Formation in Mice by Expanding CD4+Foxp3+ Regulatory T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sasaki N, Yamashita T, Mizoguchi T, Emoto T, Amin HZ, Yodoi K, Matsumoto T, Kasahara K, Yoshida N, Tabata T, Kitano N, Fukunaga A, Nishigori C, Rikitake Y, Hirata KI.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6(9) ページ: e007024
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.007024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory T Cell Immunity in Atherosclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Amin HZ, Sasaki N, Hirata KI.
  • 雑誌名: Acta Med Indones. 巻: 49(1) ページ: 63, 68
  • 査読あり
• [学会発表] 紫外線照射による動脈硬化性疾患に対する抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、溝口泰司、Hilman Zulkifli Amin、堀部紗世、河内正二、山下智也、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Foxp3+ regulatory T cells inhibit the development of atherosclerosis by regulating immunoinflammatory responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Hilman Zulkifli Amin, Naoto Sasaki, Kazuyuki Kasahara, Takuo Emoto, Tomohiro Hayashi, Taiji Mizoguchi, Yoshiyuki Rikitake, Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] アンギオテンシンII誘導性マウス大動脈瘤モデルを用いた、紫外線照射による大動脈瘤抑制効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林友鴻、佐々木直人、江本拓央、溝口泰司、吉田尚史、田畑論子、Hilman Zulkifli Amin、山下智也、平田健一
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] 紫外線照射による動脈硬化抑制効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、林友鴻、福永淳、錦織千佳子、山下智也、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 第39回日本光医学・光生物学会
• [学会発表] 紫外線照射は制御性T細胞の誘導を介して心筋梗塞の予後を改善させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、溝口泰司、福永淳、錦織千佳子、山下智也、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 第39回日本光医学・光生物学会
• [学会発表] 紫外線照射による心筋梗塞後の心不全抑制効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、溝口泰司、Hilman Zulkifli Amin、力武良行、山下智也、平田健一
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Ultraviolet B exposure prevents atherosclerotic cardiovascular disease by regulating immunoinflammatory responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [備考] 神戸薬科大学 医療薬学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/medical_pharmaceutics.html