RAGE シグナル抑制による肺高血圧症治療法の新規開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09158
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 中村 一文 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10335630)
• 研究分担者: 赤木 達 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (60601127) ; 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (70379840) ; 伊藤 浩 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90446047)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肺高血圧 / ナノメディシン / 終末糖化産物受容体 / 血小板由来増殖因子 / 肺動脈平滑筋細胞 / S100蛋白 / 細胞増殖 / TIRAP

研究実績の概要

【肺高血圧モデルラットにおけるナノメディシンの開発】
乳酸・グリコール酸共重合体(co-poly-lactic/glycolic acid: PLGA)をナノ粒子化し、イマチニブ、ベラプロストを封入した薬剤封入ナノ粒子を、モノクロタリン誘発性ならびにsugen-hypoxia誘発性肺高血圧症モデルラットにおいて、気管内投与すると右室収縮期圧を低下させ、右室肥大を抑制した。すなわち肺高血圧の改善を引き起こした(Nakamura et al. J Clin Med. 2017, 中村一文 最新医学 2017)。これらのナノ粒子は肺動脈性肺高血圧症(PAH)の肺動脈平滑筋細胞の増殖を抑制する。
【PAH患者の肺動脈平滑筋細胞におけるRAGEシグナル抑制による過剰増殖に対する効果の検討】
特発性PAHと遺伝性PAH由来の培養肺動脈平滑筋細胞において検討したところ、RAGEならびにRAGEのリガンドであるS100A8/9蛋白の発現が無刺激下に増強しており、さらに血小板由来増殖因子(PDGF)刺激にてRAGEの発現は増加した。PAH肺動脈平滑筋細胞の増殖は無刺激・PDGF刺激のいずれの状態においてもPAHのない対照(control)の肺動脈平滑筋細胞より亢進しており、TIR/BB-loop類似構造体(mimetic), AS-1 にてTIRAP機能を抑制してみると、無刺激ならびにPDGF刺激のいずれの増殖反応も抑制した。すなわちPAH患者の肺動脈平滑筋細胞において、一部はRAGEの発現増強を介して、過剰な細胞増殖がひきおこされており、TIRAP機能抑制を介してRAGEシグナルを抑制することが治療につながる可能性が示された(現在論文revision準備中)。

研究成果

• [雑誌論文] Reverse right ventricular remodeling after lung transplantation in patients with pulmonary arterial hypertension under combination therapy of targeted medical drugs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sarashina T, Nakamura K, Akagi S, Oto T, Oe H, Ejiri K, Nakagawa K, Nishii N, Matsubara H, Kobayashi M, Morimatsu H, Miyoshi S, Ito H
  • 雑誌名: Circ J 巻: 81 ページ: 383-390
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0838
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nanoparticle-mediated drug delivery system for pulmonary arterial hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Matsubara H, Akagi S, Sarashina T, Ejiri K, Kawakita N, Yoshida M, Miyoshi T, Watanabe A, Nishii N, Ito H.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 6 ページ: E48-E48
  • DOI: 10.3390/jcm6050048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of reduction of pressure overload on right ventricular function in patients with eisenmenger syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sarashina T, Ejiri K, Akagi S.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 69 ページ: 739-740
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.02.002
• [雑誌論文] High frequency of acute adverse cardiovascular events after lung transplantation in patients with pulmonary arterial hypertension receiving preoperative long-term intravenous prostacyclin (2017)
  • 著者名/発表者名: Akagi S, Oto T, Kobayashi M, Miyoshi K, Sugimoto S, Yamane M, Nakamura K, Sarashina T, Miyoshi S, Ito H
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 58 ページ: 557-561
  • DOI: 10.1536/ihj.16-389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced ep4 expression in a pulmonary artery aneurysm with dissection in a patient with pulmonary arterial hypertension. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akagi S, Nakamura K, Yokoyama U, Kasahara S, Sarashina T, Ejiri K, Ito H.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Imaging. 巻: 10 ページ: e005839-e005839
  • DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.116.005839
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肺動脈性肺高血圧症基礎研究の進歩 特集:肺高血圧症ー診断と治療の新展開ー (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村一文、江尻健太郎、赤木 達
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 72 ページ: 1117-1121
  • DOI: http://id.ndl.go.jp/bib/028460621
• [学会発表] 肺循環の生理と肺高血圧の病態生理からみたその治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村一文
  • 学会等名: 第4回肺高血圧東海カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 肺循環の生理と肺高血圧の病態生理からみたその治療-薬物治療から肺移植まで- (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村一文
  • 学会等名: 第6回肺循環フロンティアTOKYO～目で診る肺循環
  • 招待講演
• [図書] 診断モダリティーとしての心筋病理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村一文
  • 総ページ数: 222(141)
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-25908-3
• [図書] 新 肺高血圧症診療マニュアル 根治を目指す最新の治療指針 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村一文
  • 総ページ数: 294(21-28)
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-25824-6