遺伝子改変マウスを用いた抗癌剤耐性肺癌の新規治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09170
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770)
• 研究分担者: 戸田 雅昭 三重大学, 医学系研究科, 講師 (10202201) ; GABAZZA CORINA 三重大学, 医学系研究科, 特任助教(研究担当) (10750656)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肺癌 / EGFR遺伝子 / 治療耐性 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 免疫チェックポイント分子 / バイオマーカー / マウスモデル / 腺癌

研究実績の概要

平成29年度では本プロジェクトの研究を行い、以下の成果を得てきた：
1）上皮細胞成長因子受容体のチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)に対する肺腫瘍の感受性の検討：TKIであるエルロチニブを投与して肺腫瘍の効率を検討した。TKI非投与群に比べ、TKIを投与した群では腫瘍が認められなかった。
2）癌の治療標的でもある免疫チェックポイント分子の組織中発現と血漿中のバイオマーカーの濃度を検討した。癌ない部位に比べ、PD-L1とPD-1の発現は有意に高値を示した。血漿中の肺表面活性タンパク質-A (SP-A)、SP-C、可溶性EGFR、可溶性programmed cell death ligand-1 (PD-L1)、可溶性PD-1の濃度は治療効果のバイマーカーとしての有用性を明らかにするためELISA法を用いて測定した。TGマウスでは野生型マウスに比べ、SP-A、SP-C、可溶性EGFRと可溶性PD-L1の血中濃度は有意に高かった。
3）肺癌組織中のT790M変異についてreal-time PCR法で評価した。本研究では使用したヒト[L858R]EGFRトランスジェニックマウスの肺癌組織を用いて治療耐性に関わるEGFR遺伝子変異（T790M）を検討したところ、T790Mの発現はRT-PCRで確認できた。

研究成果

• [雑誌論文] Protein S Exacerbates Chronic Liver Injury and Fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Totoki Toshiaki、D' Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Tonto Prince Baffour、Takeshita Atsuro、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Iwasa Motoh.、Horiki Noriyuki、Takei Yoshiyuki、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mice overexpressing latent matrix metalloproteinase-2 develop lung emphysema after short-term exposure to cigarette smoke extract (2018)
  • 著者名/発表者名: Onishi Masahiro、Kobayashi Tetsu、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Fujimoto Hajime、Chelakkot-Govindalayathil Ayshwarya-Lakshmi、Takahashi Yoshinori、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Toda Masaaki、Takei Yoshiyuki、Taguchi Osamu、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 497 ページ: 332～338
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-apoptotic activity of human matrix metalloproteinase-2 attenuates diabetes mellitus (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishihama Kota、Yasuma Taro、Yano Yutaka、D' Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Hinneh Josephine A.、Baffour Tonto Prince、Takeshita Atsuro、Totoki Toshiaki、Mifuji-Moroka Rumi、Kobayashi Tetsu、Iwasa Motoh、Takei Yoshiyuki、Morser John、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 82 ページ: 88～99
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.01.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Retrospective Comparison of the Clinical Efficacy of Gefitinib, Erlotinib and Afatinib in Japanese Patients with Non-small Cell Lung Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara A, Yoshida M, Fujimoto H, Nakahara H, Ito K, Nishihama K, Yasuma T, Hataji O, Taguchi O, D'Alessandro-Gabazza CN, Gabazza EC, Kobayashi T
  • 雑誌名: Oncol Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.3727/096504018X15151523767752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Medicinal Mushroom, Grifola gargal, Ameliorates Allergic Bronchial Asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Etsuko、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Morizono Toshihiro、Totoki Toshiaki、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Kobayashi Tetsu、Sumiya Toshimitsu、Kawagishi Hirokazu、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: J Med Food 巻: 21 ページ: 136～145
  • DOI: 10.1089/jmf.2017.4016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of osimertinib in a patient with non-small cell lung cancer harboring epithelial growth factor receptor exon 19 deletion/T790M mutation, with poor performance status (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishii Yoichi、Hataji Osamu、Ito Kentaro、Watanabe Fumiaki、Kobayashi Tetsu、D'alessandro-Gabazza Corina、Toda Masaaki、Taguchi Osamu、Yamamoto Nobuyuki、Gabazza Esteban
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 8 ページ: 246～249
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1522
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent studies move closer to answering questions about sequential therapy for anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tetsu、Fujimoto Hajime、D’Alessandro-Gabazza Corina、Gabazza Esteban C.、Hataji Osamu
  • 雑誌名: J Thorac Dis 巻: 9 ページ: 2847～2851
  • DOI: 10.21037/jtd.2017.08.114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Smart watch-based coaching with tiotropium and olodaterol ameliorates physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hataji Osamu、Nishii Yoichi、Ito Kentaro、Sakaguchi Tadashi、Saiki Haruko、Suzuki Yuta、D'Alessandro-Gabazza Corina、Fujimoto Hajime、Kobayashi Tetsu、Gabazza Esteban、Taguchi Osamu
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 14 ページ: 4061～4064
  • DOI: 10.3892/etm.2017.5088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low dose of alcohol attenuates pro-atherosclerotic activity of thrombin (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda Masaaki、Totoki Toshiaki、Nakamura Chizu、Yasuma Taro、D' Alessandro-Gabazza Corina N.、Mifuji-Moroka Rumi、Nishihama Kota、Iwasa Motoh、Horiki Noriyuki、Gabazza Esteban C.、Takei Yoshiyuki
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 265 ページ: 215～224
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Glucose Area Under the Curve Measured Using Minimally Invasive Interstitial Fluid Extraction Technology with Continuous Glucose Monitoring System in Diabetic Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Uemura Mei、Yano Yutaka、Suzuki Toshinari、Yasuma Taro、Sato Toshiyuki、Morimoto Aya、Hosoya Samiko、Suminaka Chihiro、Nakajima Hiromu、Gabazza Esteban C.、Takei Yoshiyuki
  • 雑誌名: Diabetes & Metabolism Journal 巻: 41 ページ: 265～265
  • DOI: 10.4093/dmj.2017.41.4.265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oligonucleotide-targeting periostin ameliorates pulmonary fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomaru A、Kobayashi T、Hinneh J A、Baffour Tonto P、D'Alessandro-Gabazza C N、Fujimoto H、Fujiwara K、Takahashi Y、Ohnishi M、Yasuma T、Nishihama K、Yoshino M、Takao K、Toda M、Totoki T、Takei Y、Yoshikawa K、Taguchi O、Gabazza E C
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 24 ページ: 706～716
  • DOI: 10.1038/gt.2017.80
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of Cell Apoptosis and Amelioration of Pulmonary Fibrosis by Thrombomodulin (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Kentaro、Kobayashi Tetsu、Fujimoto Hajime、Nakahara Hiroki、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Hinneh Josephine A.、Takahashi Yoshinori、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Toda Masaaki、Kajiki Masahiro、Takei Yoshiyuki、Taguchi Osamu、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 187 ページ: 2312～2322
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] β2 adrenergic agonist suppresses eosinophil-induced epithelial-to-mesenchymal transition of bronchial epithelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kainuma Keigo、Kobayashi Tetsu、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Fujimoto Hajime、Kuwabara Yu、Hosoki Koa、Nagao Mizuho、Fujisawa Takao、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 18 ページ: 79～79
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0563-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アレクチニブ投与後に高血糖高浸透圧症候群を来した肺腺癌の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本 源、浅山 健太郎、岡野 智仁、藤原 拓海、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第112回日本肺癌学会中部支部学術集会
• [学会発表] 気管支喘息におけるmatrix metalloproteinase-2(MMP-2)の変動 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、ダレッサンドロ ガバザ コリナ、戸田 雅昭、田口 修、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第16回Kinki Hokuriku Airway disease Conference
• [学会発表] 気道の線維化の先には発癌があるのか？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林 哲、Esteban C. Gabazza、浦田 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、戸田 雅昭、田口 修
  • 学会等名: 第36回気道分泌研究会
• [学会発表] 肺線維症に対するperiostin RNAi治療の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 都丸 敦史、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺癌モデルマウスにおけるバイオマーカーの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 佳紀、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 変異EGFR導入マウスにおける肺腺癌の組織パターンの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、安間 太郎、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] MMP-2過剰発現マウスにおける短期タバコ煙によるemphysema誘発の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大西 真裕、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、Esteban C. Gabazza、田口 修、小林 哲
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気管支喘息モデルにおけるヒトMatrix Metalloproteinase-2の効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本 源、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、田口 修、Esteban Gabazza
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] COPD患者に対するLAMA/LABA合剤とスマートウォッチ併用による身体活動性向上の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 畑地 治、西井 洋一、伊藤 健太郎、坂口 直、齋木 晴子、鈴木 勇太、ガバザ エステバン、小林 哲、田口 修
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] ブレオマイシン誘発肺線維症におけるプロテインSのアポトーシス抑制効果についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中原 博紀、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、藤本 源、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] マウス肺線維症モデルにおいてthrombomodulinは防御的に働く (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅山 健太郎、小林 哲、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban Gabazza、田口 修
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた糖尿性腎症モデルの作成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西濵 康太、安間 太郎、竹下 敦郎、ガバザ コリナ、戸田 雅昭、矢野 裕、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] TGF-β1によるインスリン抵抗性の誘導in vitroでの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹下 敦郎、井上 知紗、真木 加奈子、岡野 優子、佐々木 賢、西濵 康太、橋本 礼、堀田 康広、上村 明、坂本 正子、安間 太郎、大西 悠紀、鈴木 俊成、古田 範子、矢野 裕、戸田 雅昭、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン、竹井 謙之
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Nintedanib服用中に整形外科的手術が予定された特発性肺線維症の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本 源、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、小林 哲、田口 修、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第129回日本結核病学会東海地方大会 第111回日本呼吸器学会東海地方学会
• [学会発表] 気管支喘息患者におけるマトリックスメタロプロテアーゼ2の変動 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本 源、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、西濵 康太、安間 太郎、ガバザ コリナ、戸田 雅昭、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] マトリックスメタロプロテアーゼ2遺伝子導入喘息マウスにおける気道病変の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、西濵 康太、安間 太郎、ガバザ コリナ、戸田 雅昭、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 気道リモデリングにおけるMMP-2の役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑原 優、戸田 雅昭、ガバザ コリナ、安間 太郎、貝沼 圭吾、長尾 みづほ、ガバザ エステバン、藤澤 隆夫
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] MMP-2過剰発現マウスにおけるタバコ煙抽出液吸入による肺の気腫化の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大西 真裕、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、田口 修、戸田 雅昭、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第91回閉塞性肺疾患研究会
• [学会発表] 多発脳転移に対してオシメルチニブが著功したT790M陽性肺腺癌の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本 源、藤原 拓海、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第111回日本肺癌学会中部支部学術集会
• [学会発表] L858R変異EGFR導入マウスに発生した肺腺癌の組織パターンの特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、安間 太郎、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] ヒト変異EGFR遺伝子全長を組み込んだ肺癌モデルマウスにおけるバイオマーカーの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 佳紀、浅山 健太郎、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 肺NTM症の治療後にANCA関連血管炎を発症しステロイド治療中に肺アスペルギルス症を合併した1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 佳紀、浅山 健太郎、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第130回日本結核病学会東海地方大会 第112回日本呼吸器学会東海地方学会
• [学会発表] 肺癌科学療法中に生じた脾摘患者のAeromonas caviae敗血症の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 さや、藤原 研太郎、藤原 拓海、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、中原 博紀、藤本 源、小林 哲、田口 修、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第130回日本結核病学会東海地方大会 第112回日本呼吸器学会東海地方学会
• [学会発表] The role of eosinophils and matrix metalloproteinase-2 in airway remondeling (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y., Toda M., Yasuma T., Kainuma K., Nagao M., Corina D. N., Esteban G. C., Fujisawa T
  • 学会等名: European Academy of Allergy and Climical Immunology EAACI Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Matrix Metalloproteinase-2 and Correlation with the Anticoagulant System in Diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Nishihama, T. Yasuma, A. Takeshita, T. Totoki, Y. Takahashi, K. Fujiwara,
  • 学会等名: ISTH Congress and 63rd Annual SSC Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Protective Effect of Protein S against the Development of Diabetic Nephropathy in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: A. Takeshita, K. Nishihama, T. Yasuma, K. Fujiwara, E. Harada, C.N. D’Alessandro-Gabazza, M. Toda, T. Kobayashi, Y. Yano, E.C. Gabazza
  • 学会等名: ISTH Congress and 63rd Annual SSC Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Thrombin-activable Fibrinolysis Inhibitor (Procarboxypeptidase B2) Deficiency Protects from Carbon Tetrachloride-induced Liver Fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Totoki, C.N. D’Alessandro-Gabazza, R. Mifuji-Moroka, K. Nishihama, A. Takeshita, T. Yasuma, Y. Takahashi, K. Fujiwara, M. Toda, M. Nakamura, N. Horiki, M. Iwasa, T. Kobayashi, Y. Takei, E.C. Gabazza
  • 学会等名: ISTH Congress and 63rd Annual SSC Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Smart Watch-based Coaching with Tiotropium and Olodaterol Ameliorates Physical Activity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: E. Gabazza
  • 学会等名: ERS
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of Protein S Exacerbates Carbon Tetrachloride-induced Liver Injury and Fibrosis in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Totoki Toshiaki, D’Alessandro-Gabazza Corina N., Moroka-Mifuji Rumi, Nishihama Kota, Takeshita Atsuro, Yasuma Taro, Takahashi Yoshinori, Fujiwara Kentaro, Toda Masaaki, Iwasa Motoh, Kobayashi Tetsu, Takei Yoshiyuki, and Gabazza-Esteban
  • 学会等名: BIT’s 2nd Annual World Congress of Digestive Disease-2017
  • 国際学会
• [産業財産権] Transgenic mouse expressing kidney-specific human tgf-beta1, and biomarker for tissue fibrosis mouse model (2017)
  • 発明者名: 矢野裕、ガバザエステバン、ガバザコリナ
  • 権利者名: 矢野裕、ガバザエステバン、ガバザコリナ
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: US20170135328A1
  • 外国