間葉系幹細胞液性因子による分化制御機構の解明と呼吸器疾患治療への応用

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09205
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大河内 眞也 東北大学, 環境・安全推進センター, 講師 (40375035)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 間葉系幹細胞 / 肺線維症 / STC1 / エピゲノム / メタボローム / ミトコンドリア / マクロファージ

研究実績の概要

間葉系幹細胞（MSC)は、酸化ストレス・小胞体ストレスの存在下、アシドーシス等の有害環境下でStanniocalcin-1（STC1）を大量に分泌する。MSCsが分泌したSTC1は周囲微小組織のミトコンドリア機能調整、抗アポトーシス作用、細胞周期の減速、カルシウムリン酸代謝の維持、TGFbeta等の成長因子の合成・分泌抑制、マクロファージの活性化抑制など多彩な機能を持つ。STC1の経気管投与は、ブレオマイシン誘導肺線維症マウスの肺組織の酸化ストレス・小胞体ストレスを抑制し、その結果、肺胞上皮や肺胞マクロファージのTGF-beta産生が抑制し、肺の線維化を抑制する（筆者ら、Mol Ther 2015, 23, 549-560）。
我々は、PI3/AKT/mTORシグナルの活性化、HDAC阻害薬がMSCのSTC1分泌を強力に促進することや、STC1が山中因子（Oct3/4・Sox2・Klf4・c-Myc）の発現に影響を与えることなどを確認している（未発表）。これらの結果は、STC1が幹細胞のStemnessにも深く関わっていることを示唆している。
以上、STC1は非常に多彩な作用を持つが、臨床応用のためには、これらの多彩な作用を統一的に説明する作用機序を解明する必要がある。HDACの作用によりSTC1の分泌が増強されること、山中因子などが影響を受けることはSTC1がエピゲノムに深く関与している可能性を示唆している。メチル化やアセチル化に及ぼす影響を検証するため、STC1がアミノ酸代謝・メチレーション代謝に及ぼす影響をメタボローム解析を介して検証した。メタボロームの結果はSTC1がエピゲノムに強く影響を与えることを示した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究の知見は徐々に積み上がってきており、1-2年で論文としてまとめることが可能と考えるが、一緒に研究を行っている研究者が僻地医療に派遣されるなど、研究体制が手薄になっている影響で研究計画に遅れが出ている。また研究費が不足のため、研究のスピードを上げることが出来ていない。これらは研究員のリクルート、補充、外部資金の導入などで補う予定である。

今後の研究の推進方策

STC1がもたらすエピゲノムを以下の分野について検証する。
A)MSCがSTC1分泌を介して、肺線維症における分化制御能(上皮、間葉、内皮、血管)に関与すること。B)MSCがSTC1分泌を介して、組織幹細胞やiPSの未分化性維持に関与すること。C)STC1が癌細胞、癌幹細胞に対する分化制御能を持つこと。D)上記に関連するFGF2の機能にSTC1が関与すること。E)HDAC阻害薬の線維芽細胞巣抑制能にSTC1がかかわること。F)mTORC1が誘導する細胞周期制御、増殖・分化制御などの働きにSTC1が関与すること。

次年度使用額が生じた理由

研究スケジュールの遅延により、来年以降に繰り越した研究計画があるため。

次年度使用額の使用計画

昨年分の計画の遅延と本年の研究遂行の為に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Myriad Functions of Stanniocalcin-1 (STC1) Cover Multiple Therapeutic Targets in the Complicated Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Ono M, Kobayashi M, Hirano T, Tojo Y, Hisata S, Ichinose M, Irokawa T, Ogawa H, Kurosawa H.
  • 雑誌名: Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med 巻: 9 ページ: 91-6
  • DOI: 10.4137/CCRPM.S23285
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Workplace patrol reported in the disaster waste treatment plants at the Great East Japan Earthquake disaster area (2015)
  • 著者名/発表者名: Irokawa T, Hanaue K, Arakawa R, Nikkuni E, Kiuchi K, Ohkouchi S, Ogawa H, Hirose T, Kurosawa H.
  • 雑誌名: Sangyo Eiseigaku Zasshi 巻: 57 ページ: 37-9
  • DOI: 10.1539/sangyoeisei.D140
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells correct inappropriate epithelial-mesenchyme relation in pulmonary fibrosis using stanniocalcin-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Ohkouchi S, Kanehira M, Tode N, Kobayashi M, Ebina M, Nukiwa T, Irokawa T, Ogawa H, Akaike T, Okada Y, Kurosawa H, Kikuchi T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 23 ページ: 549-60
  • DOI: 10.1038/mt.2014.217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcome of corticosteroid administration in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: a retrospective cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akasaka K, Tanaka T, Kitamura N, Ohkouchi S, Tazawa R, Takada T, Ichiwata T, Yamaguchi E, Hirose M, Arai T, Nakano K, Nei T, Ishii H, Handa T, Inoue Y, Nakata K.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: 15 ページ: 88-96
  • DOI: 10.1186/s12890-015-0085-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mathematical model to predict protein wash out kinetics during whole-lung lavage in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akasaka K, Tanaka T, Maruyama T, Kitamura N, Hashimoto A, Ito Y, Watanabe H, Wakayama T, Arai T, Hayashi M, Moriyama H, Uchida K, Ohkouchi S, Tazawa R, Takada T, Yamaguchi E, Ichiwata T, Hirose M, Arai T, Inoue Y, Kobayashi H, Nakata K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 308 ページ: 105-7
  • DOI: 10.1152/ajplung.00239.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 若年性肺線維症(遺伝性間質性肺疾患を中心として) (2015)
  • 著者名/発表者名: 大河内眞也
  • 雑誌名: 呼吸 巻: 34 ページ: 402-8
• [学会発表] Sequential GM-CSF Inhalation Reinforces the Efficiency of Whole Lung Lavage to Treat Auto-Immune Pulmonary Alveolar Proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi, , Keiichi Akasaka, Toshio Ichiwata, Masakazu Ichinose, Hajime Kurosawa, Koh Nakata, Ryushi Tazawa
  • 学会等名: ATS2015
  • 発表場所: United States of America(Denver)
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] utcome of Corticosteroids Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Akasaka, Takahiro Tanaka, Keiko Shiiya, , Atsushi Hashimoto, Haruyuki Ishii, Shinya Ohkouchi, Ryushi Tazawa, Nobutaka Kitamura, Toshinori Takada, Koh Nakata
  • 学会等名: ATS2015
  • 発表場所: United States of America(Denver)
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] The Analysis Of Alveolar Macrophage Form On BALF Specimens In Secondary Pulmonary Alveolar Proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruyuki Ishii, , Ryushi Tazawa, Yoshikazu Inoue, Takeshi Saraya, Takashi Koide, Tomohiro Handa, Masato Morita, Shigeki Yamamoto, Yoshinori Tanino, Shinya Ohkouchi, Keisuke Tomii, Koh Nakata
  • 学会等名: ATS2015
  • 発表場所: United States of America(Denver)
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] A Mathematical Model that Estimates the Amount of Eliminated GM-CSF Autoantibody by Whole-Lung Lavage in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tanaka, Keiichi Akasaka, Takashi Maruyama, Nobutaka Kitamura, , Atsushi Hashimoto, Keiko Shiiya, Yuuko Itoh, Shinya Ohkouchi, Ryushi Tazawa, Etsuro Yamaguchi, Toshio Ichiwata, Masaki Hirose, Toru Arai, Yoshikazu Inoue, Hirosuke Kobayashi, Koh Nakata
  • 学会等名: ATS2015
  • 発表場所: United States of America(Denver)
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] MSCs (Mesenchymal Stem Cells) Reduce ER (Endoplasmic Reticulum) Stress and Correct Inappropriate Epithelial Mesenchyme Relation in Pulmonary Fibrosis Using STC1 (Stanniocalcin-1) (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi
  • 学会等名: ASGCT 18th annual meeting
  • 発表場所: United States of America（New Orleans)
  • 年月日: 2015-05-13 – 2015-05-16
  • 国際学会
• [備考] 特発性肺線維症の新規治療法に光
  • URL: http://www.tohoku.ac.jp/japanese/2015/01/press20150106-01.html
• [備考] ～タンパク質ホルモンStanniocalcin-1の吸入による症状進行の抑制～
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/news/2735.html