間葉系幹細胞液性因子による分化制御機構の解明と呼吸器疾患治療への応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09205
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大河内 眞也 東北大学, 事業支援機構, 講師 (40375035)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肺線維症 / 酸化ストレス / ERストレス / エピジェネティクス / 障害ストレス応答

研究実績の概要

Stanniocalcin-1(STC1)は、カルシウムリン代謝、ミトコンドリア呼吸、創傷シグナル、マクロファージの機能調整などに関わる分泌型二量体タンパク質である。種を越え良く保存されており、生命維持に重要とされるが、詳細な生理作用については不明である。
我々は、間葉系幹細胞（Mesenchymal Stem Cells）が、酸化ストレス・小胞体ストレスへの曝露、組織修復に関わるTGFbeta1・PDGF等の存在によりSTC1を大量に分泌することを発見した。また、STC1の経気道投与がマウスのブレオマイシンモデルの肺線維化を抑制することを発見した。
STC1が持つ多彩な生理作用を統一的に説明する分子メカニズムを明らかにするため、STC1が肺微小環境代謝に与える影響についてメタボローム解析を行った。その結果、STC1が生体の障害ストレス応答反応の基盤となるシステイン・メチオニン代謝経路、ビタミンB６代謝経路などに深く関与することを発見した。
システイン・メチオニン代謝経路はDNA、ヒストン、タンパク質等のエピジェネティクスな修飾に関与するとともに、レドックス活性を持つ活性イオウ種やグルタチオンの合成、葉酸代謝などにも中心的な役割を持つ。これらの知見は、肺の恒常性維持に関連する新規の病態解明と、線維症の新規治療開発に役立つ可能性がある。
今後の研究で、STC1が関与する遺伝子・ヒストン等のメチル化脱メチル化等を介した線維化抑制に対する制御機構を解明していくとともに、肺線維症に対する新規治療の開発を目指していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Peripheral alveolar nitric oxide concentration reflects alveolar inflammation in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Ohkouchi S, Tode N, Kobayashi M, Ono M, Satoh T, Mitsuishi Y, Watanabe A, Tabata M, Irokawa T, Ogawa H, Sugiura H, Kikuchi T, Akasaka K, Tazawa R, Inoue Y, Nakata K, Kurosawa H, Ichinose M.
  • 雑誌名: ERJ open research 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.1183/23120541.00071-2017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow mesenchymal stromal cells protect allograft lung transplants from acute rejection via the PD-L1/IL-17A axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Naoya、Watanabe Tatsuaki、Kanehira Masahiko、Watanabe Yui、Hoshikawa Yasushi、Notsuda Hirotsugu、Noda Masafumi、Sakurada Akira、Ohkouchi Shinya、Kondo Takashi、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: Surgical Today 巻: 48 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00595-018-1643-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological features of explant lungs with fibrosis in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Manabu、Saito Ryoko、Tominaga Junya、Okada Yoshinori、Ohkouchi Shinya、Takemura Tamiko
  • 雑誌名: Respirol Case Rep. 巻: 5 ページ: e00255～e00255
  • DOI: 10.1002/rcr2.255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Semiquantitative Computed Tomographic Grading System for Evaluating Therapeutic Response in Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokura S, Akira M, Okuma T, Tazawa R, Arai T, Sugimoto C, Matsumuro A, Hirose M, Takada T, Nakata K, Ishii H, Kasahara Y, Hojo M, Ohkouchi S, Tsuchihashi Y, Yokoba M, Eda R, Nakayama H, Nei T, Morimoto K, Nasuhara Y, Ebina M, et al.
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc 巻: 14 ページ: 1403-11
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201607-574OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fractional Exhaled Nitric Oxide (FeNO) and Spirometry as Indicators of Inhalation Exposure to Chemical Agents in Pathology Workers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki RA, Irokawa T, Ogawa H, Ohkouchi S, Tabata M, Togashi S, Nakamura T, Ohisa N, Nikkuni E, Miura E, Yoshida K, Inomata H, Kurosawa H.
  • 雑誌名: J Occup Environ Med 巻: 59 ページ: 467-473
  • DOI: 10.1097/JOM.0000000000000976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Inhalation after Whole-Lung Lavage for Pulmonary Alveolar Proteinosis. A Report of Five Intractable Cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Akasaka K, Ichiwata T, Hisata S, Iijima H, Takada T, Tsukada H, Nakayama H, Machiya JI, Irokawa T, Ogawa H, Shibata Y, Ichinose M, Ebina M, Nukiwa T, Kurosawa H, Nakata K, Tazawa R.
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc 巻: 14 ページ: 1298-1304
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201611-892BC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing deciphers a germline MET mutation in familial epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tode N, Kikuchi T, Sakakibara T, Hirano T, Inoue A, Ohkouchi S, Tamada T, Okazaki T, Koarai A, Sugiura H, Niihori T, Aoki Y, Nakayama K, Matsumoto K, Matsubara Y, Yamamoto M, Watanabe A, Nukiwa T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 ページ: 1263-70
  • DOI: 10.1111/cas.13233
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1.Peripheral Alveolar Nitric Oxide Concentration Reflects Macrophage Inflammation of Auto-Immune Pulmonary Alveolar Proteinosis (2017)
  • 著者名/発表者名: 大河内眞也
  • 学会等名: 米国呼吸器学会（ATS)
  • 国際学会
• [学会発表] 2.PERIPHERAL ALVEOLAR NITRIC OXIDE CONCENTRATION REFLECTS MACROPHAGE INFLAMMATION OF AUTO‐IMMUNE PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS (APAP) (2017)
  • 著者名/発表者名: 大河内眞也
  • 学会等名: アジア太平洋呼吸器学会（APSR)
  • 国際学会